Адаптивный иммунитет

Элементы адаптивного (приобретенного) иммунитета

Если инфицирующий агент не уничтожается посредством неспецифических механизмов врожденного иммунитета, включается адаптивный иммунный ответ с выработкой антигенспецифичных лимфоцитов (эффекторные клетки) и клеток памяти, которые могут предотвратить повторное инфицирование тем же микроорганизмом.
Такие адаптивные ответы (иногда называемые приобретенными) развиваются долгое время (более 96 ч), поскольку редкие В- и Т-клетки, специфичные для вторгшегося микроорганизма, должны пройти через клональную экспансию (размножение клона) до того, как смогут дифференцироваться в эффекторные клетки, способствующие устранению инфекции. В отличие от врожденного иммунитета, присущего каждому живому организму, адаптивный иммунитет является более специализированной формой. Он возник на позднем этапе эволюции и существует только у позвоночных.
Различные элементы, участвующие в работе врожденного иммунитета, не отличаются специфичностью к чужеродным агентам, с которыми они сталкиваются, в то время как приобретенный иммунитет всегда обладает такой специфичностью. Как и подразумевает его название, приобретенный иммунитет является следствием встречи с инородной субстанцией. Первая встреча с определенной инородной субстанцией, проникшей в организм, запускает цепь событий, вызывающих иммунную реакцию, специфическую по отношению к данной субстанции.

Клетки и органы, вовлеченные в адаптивный иммунный ответ

Приобретенный иммунитет обычно проявляется только после первой встречи с каким-либо веществом. Таким образом, он развивается только после контакта или иммунизации таким веществом. Существуют две основные популяции лимфоцитов, являющихся элементами приобретенного иммунитета: В-лимфоциты (названные так, поскольку они происходят из костного мозга (от англ. bone marrow) и Т-лимфоциты (поскольку их дифференцировка происходит в тимусе).
Именно В- и Т-лимфоциты определяют ту специфичность, которая присуща реакциям приобретенного иммунитета. В-лимфоциты синтезируют и выделяют в кровеносное русло антитела, специфичные по отношению к чужеродной субстанции. Этот процесс называется гуморальным иммунитетом. Т-лимфоциты, которые обладают специфичностью по отношению к чужеродной субстанции, опосредованной их рецепторами (TCR), не производят антител, но осуществляют различные эффекторные функции, когда АПК доставляют антигены во вторичные лимфоидные органы.
Т-лимфоциты также взаимодействуют с В-клетками, помогая последним вырабатывать антитела; они активируют макрофаги и играют главную роль в развитии и регуляции приобретенного иммунитета. Приобретенный иммунитет, опосредованный Т-лимфоцитами, называется клеточным или клеточно-опосредованным иммунитетом. Как мы уже знаем, макрофаги являются фагоцитирующими клетками; они не проявляют специфичности по отношению к определенной субстанции, но вовлечены в процессирование и презентацию чужеродных субстанций Т-лимфоцитам, а также активацию Т-лимфоцитов.
У представителей млекопитающих циркулирующие клетки крови имеют общее происхождение из небольшого кластера клеток, которые перемешаются из примитивного желточного мешка в зародышевую печень и, наконец, в костный мозг, где находятся постоянно. Эти клетки являются гемопоэтическими стволовыми клетками, называемыми так потому, что они являются недифференцированными клетками, из которых развиваются все другие специализированные клетки крови.

Эти недифференцированные стволовые клетки характеризуются способностью пролиферировать на протяжении жизни как самообновляющийся резервуар, пополняющий пул более зрелых клеток по мере их использования в период нормальной жизнедеятельности. Эти ранние стволовые клетки считаются плюрипотентными, т.е. способными развиваться в любую более дифференцированную линию клеток под влиянием различных растворимых факторов, контролирующих как интенсивность, так и направление созревания.
Выделению и описанию этих самых первых гемопоэтических и плюрипотентных стволовых клеток способствовало недавнее обнаружение на их поверхности молекул, отнесенных к CD34. Экспрессия CD34 вполне специфична для ранних клеток-предшественников (так же как и для эндотелиальных клеток). Начав дифференцировку в каком-либо направлении, клетка становится коммитированной к продукции клеток одной линии, т.е. унипотентной, при этом экспрессия CD34 уменьшается.
Один путь дифференцировки (миелоидная дифференцировки) начинается из стволовых клеток костного мозга и порождает различные дифференцированные клетки-предшественники, а заканчивается эритроцитами, тромбоцитами и различными гранулосодержащими клетками гранулоцитарно-моноцитарной линии Другой путь дифференцировки (лимфоидная дифференцировки) ведет к образованию двух различных типов клеток, называемых Т- и В-лимфоцитами.

Лимфатические органы

Лимфатическими называются органы, в которых происходят созревание, дифференцировка и пролиферация лимфоцитов. Эти органы обычно разделяют на два вида. Первичными (центральными) лимфоидными органами являются те из них, в которых Т- и В-лимфоциты созревают в антигенраспознающие лимфоциты. Как мы увидим из следующих глав, развивающиеся Т- и В-клетки приобретают свои антигенспецифичные рецепторы в первичных лимфоидных органах.
Зрелые В- и Т-лимфоциты мигрируют из костного мозга и тимуса соответственно через кровоток к периферическим лимфоидным тканям, к которым относят лимфатические узлы, селезенку и лимфатические ткани ЖКТ, такие как миндалины. В таких вторичных (периферических) лимфоидных органах происходят антигензависимая пролиферация и дифференцировка (рис. 2.6).

Первичные лимфоидные органы

Существует два основных первичных лимфоидных органа, в одном из которых развиваются Т-клетки, а в другом — В-клетки.

Рис. 2.6. Распределение лимфоидных тканей в теле (воспроизведено с разрешения FS Rosen и RS Geha, Case Studies in Immunology, Garland Publishing)

Тимус

Клетки-предшественники из костного мозга мигрируют в первичный лимфоидный орган — тимус, в котором они дифференцируются в Т-лимфоциты. Тимус является железой, состоящей из двух долек и происходящей из энтодермы третьего и четвертого глоточных карманов (рис. 2.7). В период развития плода размер тимуса увеличивается. Рост продолжается до наступления пубертатного периода. В дальнейшем тимус постепенно атрофируется.
Тимус является лимфоэпителиальным органом и состоит из эпителиальных клеток, организующих кортикальную (наружную) и медуллярную (центральную) зоны, инфильтрированные лимфоидными клетками (тимоцитами). Кора плотно заполнена лимфоцитами разных размеров, большинство из которых являются незрелыми, и рассеянными макрофагами, участвующими в удалении апоптозных тимоцитов.

Т-лимфоциты созревают в корковом веществе и мигрируют в мозговое, в котором встречаются с макрофагами и дендритными клетками. Здесь они подвергаются тимической селекции, которая приводит к развитию зрелых функциональных Т-клеток, которые затем выходят из железы и попадают в периферический кровоток, посредством которого транспортируются во вторичные лимфоидные органы. Именно во вторичных лимфоидных органах Т-клетки контактируют с чужеродными антигенами и реагируют на них.
Созревание Т-лимфоцитов предполагает появление у данных Т-клеток способности распознавать и реагировать на определенную детерминанту или эпитоп чужеродного антигена. Подобное распознавание достигается с помощью специфичного рецептора на Т-клетке (TCR), который приобретается в период дифференцировки в тимусе. Созревшие Т-лимфоциты в мозговом веществе способны реагировать на чужеродные антигены таким же образом, как они реагировали бы во вторичных лимфоидных органах. Однако тимус считается первичным лимфоидным органом, поскольку является местом, где клетки дифференцируются, чтобы экспрессировать TCR.
Созревание Т-лимфоцитов происходит в основном в период развития плода и короткое время после рождения. У мышей удаление тимуса в неонатальном периоде приводит к серьезному снижению качества и количества Т-лимфоцитов и вызывает потенциально смертельный рант-синдром (вейстинг-синдром). Удаление тимуса у взрослой особи обычно не оказывает сильного влияния на количество и качество Т-лимфоцитов, которые к этому времени уже созрели и заселили вторичные лимфоидные органы.
Однако удаление этой железы у взрослого может иногда привести к дефициту Т-клеток в случае неожиданной гибели Т-клеток, обычно населяющих вторичные лимфоидные органы (как это происходит после общего облучения организма). Без тимуса не будет существовать и механизм для повторного заполнения вторичных органов новыми Т-лимфоцитами.

Рис. 2.7. Клеточная организация тимуса (воспроизведено с разрешения FS Rosen и RS Geha, Case Studies in Immunology, Garland Publishing)
Только 5 — 10 % созревающих лимфоцитов выживают и в последующем покидают тимус; 90 — 95 % всех тимоцитов погибают в тимусе. Понятно, что погибают, а потому удаляются те лимфоциты, которые приобрели специфичность относительно собственных структур организма или не способны создать функциональные рецепторы. У выживших лимфоцитов развивается специфичность к чужеродным антигенам.

Фабрициева сумка и костный мозг

Первичный лимфоидный орган был впервые обнаружен у птиц. Созревание В-клеток у них происходит в фабрициевой сумке. Этот орган, расположенный рядом с клоакой, состоит из лимфоидных центров, содержащих эпителиальные клетки и лимфоциты. В отличие от лимфоцитов в тимусе эти лимфоциты состоят исключительно из продуцирующих антитела В-клеток.
Млекопитающие не имеют фабрициевой сумки. Поэтому чтобы выявить у них эквивалент первичного лимфоидного органа, в котором В-клетки развиваются и созревают, понадобилось много времени и сил. В настоящее время ясно, что в эмбриональный период жизни В-клетки дифференцируются из гемопоэтических стволовых клеток в печени плода.

После рождения и в течение жизни индивидуума эта функция переходит к костному мозгу — структуре, которая считается первичным лимфоидным органом с функциями, эквивалентными функциям фабрициевой сумки у птиц. Каждый зрелый В-лимфоцит несет антигенспецифичные рецепторы, которые имеют структуру и специфичность, идентичную антителу, синтезируемому позднее этой В-клеткой. Зрелые В-клетки переносятся циркулирующей кровью во вторичные лимфоидные органы, где встречаются с чужеродными антигенами и реагируют на них.

Вторичные лимфоидные органы

Вторичные лимфоидные органы состоят из определенных структур, в которых зрелые, готовые к распознаванию антигена (антигенкоммитированные) лимфоциты стимулируются антигеном, для того чтобы произошли их дальнейшие деление и дифференцировка. Основными вторичными лимфоидными органами являются селезенка и лимфатические узлы. Кроме того, вторичными лимфоидными органами считаются миндалины, аппендикс и кластеры лимфоцитов, распределенные в слизистой оболочке тонкого кишечника (пейеровы бляшки), а также лимфоидные скопления, разбросанные повсеместно в слизистой ткани.
Вторичные лимфоидные органы обнаруживаются в разных участках тела, таких как слизистая оболочка пищеварительного, респираторного и мочеполового трактов, конъюнктива и слюнные железы, где зрелые лимфоциты взаимодействуют с антигенами и подвергаются активации. Эти вторичные лимфоидные органы в слизистой оболочке получили название лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (mucosa-associated lymphoid tissue — MALT). Такие лимфоидные ткани, связанные с кишечником, называются ассоциированными с кишечником (gut-associated lymphoid tissue — GALT), а связанные с бронхиальным деревом — ассоциированными с бронхами (bronchus-associated lymphoid tissue — BALT).
Вторичные лимфоидные органы имеют две основные функции: они крайне эффективны при улавливании и концентрации чужеродных субстанций и являются основными местами продукции антител и индукции антигенспецифичных Т-лимфоцитов.

Селезенка

Селезенка является крупнейшим вторичным лимфоидным органом (рис. 2.8). Она крайне эффективна в улавливании и концентрации чужеродных субстанций, переносимых кровью. Селезенка является главным органом тела, в котором синтезируются антитела и из которого они затем высвобождаются в кровоток. Селезенка состоит из белой пульпы, богатой лимфоидными клетками, и красной пульпы, которая содержит много синусов, а также большое количество эритроцитов и макрофагов, некоторое количество лимфоцитов и несколько других типов клеток.

Рис. 2.8. Селезенка: общий вид и вид в разрезе (воспроизведено в разрешения FS Rosen и RS Geha, Case Studies in Immunology, Garland Publishing)
Вокруг небольших артериол расположены участки белой пульпы, периферические области которых богаты Т-клетками; В-клетки находятся в основном в зародышевых центрах. Примерно 50 % клеток селезенки составляют В-лимфоциты, 30 — 40 % — Т-лимфоциты. После стимулирования антигенами зародышевые центры содержат большое число В-клеток и плазматических клеток. Эти клетки синтезируют и высвобождают антитела.

Лимфатические узлы

Лимфатические узлы являются небольшими яйцевидными структурами (обычно до 1 см в диаметре), находящимися в разных регионах по всему телу (рис. 2.9). Они располагаются в местах слияний лимфатических сосудов, которые впадают в грудной проток. В свою очередь грудной проток переносит лимфу и лимфоциты в полую вену — сосуд, который несет кровь к правой стороне сердца (рис. 2.10) и из которого она затем перераспределяется по всему телу.
Лимфатические узлы состоят из мозгового вещества со многими синусами и коры, окруженной капсулой из соединительной ткани (рис. 2.9, А). Кортикальный участок содержит первичные лимфоидные фолликулы. После антигенной стимуляции эти структуры увеличиваются и образуют вторичные лимфоидные фолликулы с зародышевыми центрами, содержащими плотные популяции лимфоцитов (в основном В-клеток), подвергающихся митозу. В ответ на антигенную стимуляцию антигенспецифичные В-клетки, пролиферирующие внутри этих зародышевых центров, также вовлекаются в процесс созревания аффинности, для того чтобы произвести клоны клеток с рецепторами повышенной аффинности (антитела) для антигенных эпитопов, запустивших первичную реакцию.
Оставшиеся антиген-неспецифичные В-клетки выталкиваются наружу для формирования области мантии. Глубокая кортикальная зона или паракортикальный регион содержит Т-клетки и дендритные клетки Антигены доставляются в эти зоны дендритными клетками, которые презентируют фрагменты антигена Т-клеткам, в результате чего они активируются. Медуллярная зона лимфатического узла содержит плазматические клетки, которые секретируют антитела. Эти клетки перемещаются из коры в медуллярную область по лимфатическим сосудам.

Рис. 2.9. (А) Срез лимфатического узла. Стрелки показывают движение лимфы и лимфоцитов. (Б) Срез через лимфатический узел с демонстрацией капсулы и субкапсулярного синуса, мозгового вещества (вверху слева) и коры, содержащей зародышевые центры. Также показан (вверху справа) фолликул без зародышевого центра (х140) (с любезного разрешения д-ра AC Ender, School of Medicine, University of California at Davis)
Лимфатические сосуды высоко эффективны в улавливании антигена, поступающего через афферентные лимфатические сосуды. В узле антиген взаимодействует с макрофагами, Т-клетками и В-клетками. Это взаимодействие вызывает иммунный ответ, проявляющийся выработкой антител и антигенспецифичных Т-клеток. Лимфа, антитела и клетки покидают лимфатический узел через эфферентный лимфатический сосуд, расположенный как раз под медуллярной областью.

Рециркуляция лимфоцитов

Лимфоциты крови поступают в лимфатические узлы через посткапиллярные венулы, а покидают их через эфферентные лимфатические сосуды, которые последовательно сходятся в грудной проток. Этот проток открывается в полую вену — сосуд, который возвращает кровь сердцу, таким образом обеспечивая постоянную рециркуляцию лимфоцитов.

Рис. 2.10. Циркуляция лимфы и судьба антигена после поступления: 1) через кровоток; 2) кожу; 3) желудочно-кишечный или респираторный тракт

Сходным образом функционирует и селезенка. Лимфоциты артериальной крови поступают в нее через ворота и попадают в трабекулярную артерию, которая в дальнейшем становится узкой и разветвленной. На самых дальних ветвях трабекулярной артерии находятся капилляры, ведущие к лимфоидным узелкам. В конце концов, лимфоциты возвращаются в венозную циркуляцию через трабекулярную вену. Как и лимфатические узлы, селезенка имеет эфферентные лимфатические сосуды, откуда лимфа поступает в лимфатические протоки, по которым клетки продолжают свою рециркуляцию по организму и возвращаются обратно в афферентные сосуды.
Миграция лимфоцитов между различными лимфоидными и нелимфоидными тканями и их хоминг к определенному месту четко регулируется посредством различных адгезионных молекул клеточной поверхности (cell-surface adhesion molecules — САМ) и рецепторов к этим молекулам. Таким образом, за исключением селезенки, где маленькие артериолы заканчиваются, открывая доступ лимфоцитам крови к паренхиме, обычно лимфоциты крови должны проникать (в лимфоидную ткань) сквозь сосудистый эндотелий, выстилающий посткапиллярные участки сосудистого русла, называемые венулами с высоким эндотелием (high endotherial venules — HEV). Этот процесс называется экстравазацией.
Рециркулирующие лимфоциты избирательно связываются со специфическими рецепторами на HEV в лимфоидной ткани или на участках воспаленной ткани и, похоже, совершенно игнорируют другие участки сосудистого эндотелия. Более того, оказывается, что некоторые различные субпопуляции лимфоцитов преимущественно связываются с HEV за счет более высокой специфичности, что избирательно регулирует миграцию лимфоцитов в различные лимфоидные и нелимфоидные ткани. Рециркулирующие моноциты и гранулоциты также экспрессируют рецепторы, являющиеся молекулами адгезии, и мигрируют в ткани, используя такой же механизм.
Благодаря перемещению лимфоцитов между лимфоидными и нелимфоидными тканями при контакте антиген и лимфоциты, специфичные к данному антигену, секвестрируются в лимфоидной ткани, где лимфоциты проходят пролиферацию и дифференцировку. Клетки, подвергшиеся дифференцировке (клетки памяти), покидают лимфоидный орган и распространяются по телу для последующей концентрации в месте, где продолжает сохраняться антиген, и там проявляют свою защитную функцию.

Судьба антигена после пенетрации

Ретикулоэндотелиальная система предназначена для того, чтобы удерживать захватывать и разрушать проникшие в организм чужеродные антигены с помощью системы фагоцитирующих клеток. Кроме того, постоянное движение лимфоцитов по организму позволяет депонировать их в стратегических участках вдоль лимфатических сосудов. Система не только задерживает антигены, но и направляет их в места (вторичные лимфоидные органы), где на очень маленьком участке антиген, макрофаги, Т-клетки и В-клетки могут взаимодействовать, чтобы запустить иммунный ответ.
На рис. 2.10 показаны пути, по которым антиген проходит через физические барьеры, а также клеточные и гуморальные компоненты последующей иммунной реакции. Существуют три главных пути проникновения антигена в организм.

  • Антиген может поступить в организм через кровоток. В этом случае он переносится в селезенку, где взаимодействует с АПК, такими как дендритные клетки и макрофаги. В-клетки также выполняют роль АПК, хотя их основная задача — это продукция антител в ответ на антигенную стимуляцию. Антигенпрезентирующие клетки необходимы для активации антигенспецифичных Т-клеток. Взаимодействия между АПК и Т-клетками неизбежно ведет к активации В- и Т-клеток и, таким образом, к иммунной реакции. Затем антитела выходят из селезенки непосредственно в кровоток. Лимфоциты также покидают селезенку; они направляются в эфферентные лимфатические протоки, чтобы возвратиться в кровоток, пройдя через грудной проток.
  • Антиген может задержаться в эпидермисе, дерме или подкожной клетчатке, где вызовет воспалительную реакцию. Из этих тканей антиген или в свободном виде, или захваченный АПК перемещается по афферентным лимфатическим сосудам в регионарные лимфатические узлы. В лимфатическом узле антиген, макрофаги, дендритные клетки, Т-клетки и В-клетки взаимодействуют, что вызывает иммунный ответ. В последующем антигенспецифичные Т-клетки и антитела, которые были синтезированы в лимфатическом узле, поступают в кровоток и переносятся в разные ткани. Антигенспецифичные Т-клетки, В-клетки и антитела также поступают в кровоток через грудной проток.
  • Антиген может также поступать в желудочно-кишечный или респираторный тракт, где задерживается в MALT. Там он будет взаимодействовать с макрофагами и лимфоцитами. Антитела, синтезируемые в этих органах, депонируются в местных тканях. Кроме того, лимфоциты, поступающие в эфферентные лимфатические сосуды, переносятся через грудной проток в циркуляторное русло и, таким образом, перераспределяются по различным тканям.

Для индукции адаптивного иммунного ответа необходимо взаимодействие чужеродного антигена с лимфоцитами, распознающими этот специфичный антиген. Подсчитано, что у обычных (неиммунизированных) животных только один из каждых 103—105 лимфоцитов способен распознавать типичный антиген. Таким образом, вероятность того, что антиген встретит подходящие клетки, очень мала. Проблема осложняется тем, что для последующего синтеза антитела должны провзаимодействовать два различных вида лимфоцитов, а именно Т- и В-клетки, специфичные именно к этому антигену.

Рис. 2.11. Взаимодействие между врожденным и приобретенным иммунитетом
По статистике вероятность взаимодействия специфичных Т-лимфоцитов с подходящим для них антигеном, а затем и с В-лимфоцитами, специфичными к данному антигену, очень мала. Однако природа выработала простой механизм для организации контакта этих двух клеток с антигеном: он переносится по дренирующим лимфатическим протокам во вторичные лимфоидные органы. В этих органах антиген представляется на поверхности фиксирующих его специализированных клеток.
Поскольку Т- и В-лимфоциты циркулируют с относительно высокой скоростью, совершая кругооборот каждые несколько дней, некоторые из них, обладающие специфичностью по отношению к конкретному антигену, имеют возможность пройти мимо него за относительно короткое время. Когда такие лимфоциты встречаются с антигеном, к которому обладают специфичностью, они активируются, и запускается приобретенный иммунный ответ, специфический по отношению к антигену, его вызвавшему.

Взаимодействие между врожденным и приобретенным иммунитетом

Приобретенный и врожденный иммунитет как две ветви иммунной системы обладают способностью прекрасно взаимодействовать. Система взаимодействия посредством различных цитокинов и молекул клеточной адгезии позволяет компонентам врожденной и приобретенной иммунных систем согласованно функционировать, посылать друг другу сигналы, активировать друг друга и работать совместно с единой целью — уничтожить и удалить инфицирующий микроорганизм и его продукты. Взаимодействие между врожденным и приобретенным иммунитетом показано на рис. 2.11.
Р.Койко, Д.Саншайн, Э.Бенджамини

Опубликовал Константин Моканов

Адаптивный иммунитет.

Адаптивный иммунитет является важной частью иммунной системы, которая определяет, как организм реагирует на инфекционные агенты или антигены, воздействию которых она ранее подвергалась. Воздействие антигена в его естественных или созданных формах в прошлом может создать память о наличии антигена. Будущее воздействие, когда приобретается адаптивный иммунитет или специфический иммунитет, даёт быстрый и эффективный ответ. Организм мобилизует B и T-клетки для борьбы с последующими воздействиями, прежде чем они создадут болезнь, и человек останется здоровым. Это краткое описание предполагает, что специфический, адаптивный или приобретенный иммунитет функционируют нормально, но это не всегда так.
Существует два основных элемента иммунной системы, которые подразделяются на врожденный и адаптивный иммунитет. Врожденный иммунитет — это естественная реакция организма на любое воздействие антигена. Врожденный иммунитет здорового человека работает различными способами, чтобы бороться с любым воздействием болезни и прекратить болезнь, хотя это не всегда бывает успешно. Напротив, адаптивный иммунитет развивается через воздействие антигена или вмешательства, такого как вакцинация. Обычно он быстрее и эффективнее, но также специфичен к антигенам. Он работает только тогда, когда тело имеет память о борьбе с конкретным микробом.

Адаптивный иммунитет зависит от организма, распознающего антиген, которому он ранее подвергался. Когда это распознавание происходит, тело переходит к ответной реакции, которая может подавить способность антигена размножаться и вызывать болезнь. Этот ответ не всегда идеален, и у некоторых людей развивается частичный иммунитет к болезням, и они не могут полностью с ними бороться. Кроме того, адаптивный иммунитет к некоторым вещам со временем может стираться, или определенные типы вирусов и бактерий могут не вызывать адаптацию в результате их воздействия.

Люди с аутоиммунными заболеваниями могут иметь неадекватные реакции адаптивного иммунитета. Тело может рассматривать любое вещество, даже часть себя, как чужеродное, и мобилизовать B и T-клетки для атаки на себя. Со временем может произойти серьёзное повреждение, и эти заболевания необходимо лечить с помощью лекарств, которые притупляют оба типа иммунного ответа.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *