Средства стимулирующие холинорецепторы

Холиномиметики. Средства, стимулирующие холинорецепторы

Холиномиметики — средства, стимулирующие холинорецепторы.

Холиномиметики. Классификация

М-, Н-холиномиметические средства (стимуляция рецепторов)

М-холиномиметические средства (антихолинэстеразные средства, АХЭ – пилокарпин, ацеклидин, мускарин)

Н-холиномиметики (цититон, лобелин, никотин)

М-, Н- Холиномиметики

К средствам, прямо стимулирующим М- и Н-холинорецепторы (М-, Н-холиномиметикам) относятся ацетилхолин и его аналоги (карбахолин). Ацетилхолин, является медиатором в холинергических синапсах, представляет собой сложный эфир холина и уксусной кислоты и относится к моночетвертичным аммониевым соединениям.

В качестве лекарственного средства его практически не применяют, так как он действует резко, быстро, практически молниеносно, очень кратковременно (минуты). При приеме внутрь неэффективен, так как гидролизуется. В виде хлорида ацетилхолин используют в экспериментальной физиологии и фармакологии.

Ацетилхолин оказывает прямое стимулирующее влияние на М- и Н -холинорецепторы. При системном действии ацетилхолина (в/в введение недопустимо, так как резко понижается АД) преобладают М-холиномиметические эффекты: брадикардия, расширение сосудов, повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов, ЖКТ. Перечисленные эффекты аналогичны тому, что наблюдаются при раздражении соответствующих холинергических (парасимпатических) нервов. Стимулирующее влияние ацетилхолина на Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев также имеет место, но оно маскируется М-холиномиметическим действием. Ацетилхлин вызывает стимулирующий эффект и на Н-холинорецепторы скелетных мышц. В связи со сказанным, в дальнейшем основное внимание уделим антихолинэстеразным средствам.

М — Холиномиметики обратимого действия

Антихолинэстеразные средства (АХЭ) – это лекарственные средства, оказывающие свое действие путем ингибирования, блокирования ацетилхолинэстеразы. Ингибирование фермента сопровождается накоплением медиатора ацетилхолина в области синапса, то есть в области холинореактивных рецепторов. Под влиянием антихолинэстеразных средств замедляется скорость разрушения ацетилхолина, который и проявляет более длительное действие на Ми Н-холинорецепторы. Таким образом, эти препараты действуют аналогично М, Н-холиномиметикам, но эффект антихолинэстеразных средств опосредован через эндогенный (собственный) ацетилхолин. В этом заключается основной механзим действия антихолинэстеразных средств. Следует добавить, что данные средства обладают также некоторым и прямым возбуждающим действием на М, Н-холинорецепторы.

Исходя из стойкости взаимодействия антихолинэстеразных препаратов с ацетилхолинэстеразой, их подразделяют на 2 группы:

  1. АХЭ средства обратимого действия. Их действие длится 2-10 часов. К ним относятся: физостигмин, прозерин, галантамин и другие.
  2. АХЭ средства необратимого типа действия. Эти средства очень мощно связываются с ацетилхолинэстеразой на много дней, даже месяцев. Однако постепенно, примерно через 2 недели активность энзима может восстанавливаться. К данным средствам относятся: армин, фосфакол и другие антихолинэстеразные средства из группы фосфорорганических соединений (инсектициды, фунгициды, гербициды, БОВ).

Холиномиметики. Физостигмин

Эталонным средством группы обратимо действующих АХЭ средств является Физостигмин – природный алкалоид из калабарских бобов, т. е. высушенных зрелых семян западно-африканского вьющегося дерева Physotigma venenosum. В нашей стране чаще используется Прозерин (таблетки по 0, 015; ампулы по 1 мл 0, 05%, в глазной практике – 0, 5%; Proserinum), являющийся, как и другие средства этой группы (галантамин, оксазил, эдрофоний и др. ), синтетическим соединением. Прозерин по химическому строению представляет собой упрощенный аналог физостигмина, содержащий четвертичную аммониевую группу. Это отличает его от физостигмина. В связи с однонаправленностью действия всех перечисленных препаратов у них будут практически общие эффекты.

Значительный практический интерес представляет влияние АХЭ средств как природных, так и синтетических на некоторые функции:

  1. глаза;
  2. тонус и моторику ЖКТ;
  3. нервно-мышечную передачу;
  4. мочевого пузыря;
  5. ЦНС

Холиномиметики. Прозерин

Эффекты прозерина, связанные с его воздействием на М-холинорецепторы. Антихолинэстразные средства, в частности прозерин, влияют на глаз следующим образом:

  • вызывают сужение зрачка (миоз – от греческого – myosis – закрывание), что связано сопосредованным возбуждением М-холинорецепторов круговой мышцы радужки (m. sphincter puрillae) и сокращением этой мышцы;
  • снижают внутриглазное давление, что является результатом миоза. Радужка при этом становится тоньше, в большей степени раскрываются углы передней камеры глаза и в связи с этим улучшается отток (реабсорбция) внутриглазной жидкости через Фонтановы пространства и Шлеммов канал.
  • прозерин, как все АХЭ, вызывает спазм аккомодации (приспособления). В этом случае, средства опосредованно стимулируют М -холинорецепторы ресничной мышцы (m. ciliaris), имеющей только холинергическую иннервацию. Сокращение указанной мышцы расслабляет Циннову связку и, соответственно, увеличивает кривизну хрусталика. Хрусталик становится более выпуклым, а глаз устанавливается на ближнюю точку видения (вдаль плохо видит). Исходя из сказанного, становится понятным, почему прозерин иногда используется в офтальмологической практике. В этом плане прозерин показан при открытоугольной форме глаукомы (0, 5% р-р 1-2 капли 1- 4 раза в день).

Прозерин оказывает стимулирующее влияние на тонус и двигательную активность (перистальтику) ЖКТ, за счет чего улучшается продвижение содержимого, усиливает тонус бронхов (вызывает бронхоспазм), а также тонус и сократительную активность мочеточников. Одним словом, АХЭ, в частности прозерин, усиливают тонус всех гладкомышечных органов. Кроме того, прозерин усиливает секретерную активность желез внешней секреции (слюнных, бронхиальных, кишечника, потовых) за счет ацетилхолина.

Прозерин обычно снижает частоту сокращений сердца и обладает тенденцией к снижению АД. Использование прозерина в клинической практике связано с перечисленными его фармакологическими эффектами. Благодаря тонизирующему его влиянию на тонус и сократительную активность кишечника и мочевого пузыря препарат используется для устранения послеоперационных атонии кишечника и мочевого пузыря. Назначают в виде таблеток или инъекции под кожу.

Эффекты прозерина на никотиновые рецепторы проявляются в облегчении:

  1. нервно-мышечной передачи
  2. передачи возбуждения в вегетативных ганглиях В результате этого прозерин вызывает значительные повышение силы сокращения скелетных мышц, а благодаря этому показан к применению у больных с миастенией.

Miasthenia gravis – нервно мышечное заболевание с двумя характерными, протекающими параллельно процессами:

  • а) поражение мышечной ткани по типу полимиозита (аутоиммунные нарушения);
  • б) поражение синаптической проводимости, синаптический блок (синтез Ацетилхолина меньше, затруднение его освобождения, недостаточная чувствительность рецепторов).

Клиника: мышечная слабость и резкая утомляемость. Кроме того, препарат используется в неврологической практике при параличах, парезах, возникающих после механических травм, после перенесенного полиомиелита (остаточные явления), энцефалита, неврита зрительного нерва, при невритах. В связи с тем, что прозерин облегчает передачу возбуждения в вегетативных ганглиях, он показан при отравлениях ганглиоблокаторами. Кроме того, прозерин эффективен при передозировке миорелаксантов (мышечная слабость, угнетение дыхания) антидеполяризующего действия (в/в до 10-12 мл 0, 05% р-ра) например d-тубокурарином. Иногда прозерин назначают при слабости родовой деятельности (раньше чаще, сейчас очень редко). Как видно, у препарата широкий спектр деятельности, в связи с этим есть и побочные реакции.

Побочные эффекты: эффект однократно введенной дозы прозерина проявляется через 10 минут и продолжается до 3-4 часов. При передозировке или повышенной чувствительности могут быть такие нежелательные реакции как усиление тонуса кишечника (вплоть до поноса), брадикардия, бронхоспазм (особенно у лиц, склонных к этому).

Холиномиметики. Галантамин

Алкалоид подснежника кавказкого – имеет практически те же показания к применению, что и прозерин. В связи с тем, что он лучше проникает через ГЭБ (третичный амин, а не четвертичный, как прозерин), он более показан при лечении остаточных явлений после полиомиелита.

Для резорбтивного действия назначают (то есть действия после всасывания) Пиридостигмин и Оксазил, влияние которых более продолжительно, чем прозерина. Противопоказания: эпилепсия, гиперкинезн, бронхиальная астма, стенокардия, атеросклероз, у больных с нарушением глотания и дыхания.

М — Холиномиметики необратимого действия

Вторая группа антихолинэстерзных средства – средства «необратимого» типа действия. Здесь, по-существу, одно лекарство, фосфорорганическое соединение – органический эфир фосфорной кислоты — Фосакол. Phosphacolum – флаконы по 10 мл 0, 013% и 0, 02% растворов. Высочайшая токсичность свойственна препарату, поэтому используется только местно в отфальмологической практике. Отсюда и показания к применению:

  1. острая и хроническая глаукома;
  2. при прободении роговицы; выпадении хрусталика (искусственный хрусталик, нужен длительный миоз).

Фармакологические эффекты те же, что и у прозерина в отношении глаза. Следует сказать, что в офтальмологии растворы прозерина и фосфакола в настоящее время используются редко.

Фармакологические эффекты органических соединений фосфора обусловлены накоплением эндогенного (общего) ацетилхолина в тканях вследствие стойкого ингибирования ацетилхолинэстеразы. Острые отравления ФОС требуют безотлагательной помощи.

Отравления антихолинэстеразными средствами имеют очень характерную клиническую картину. Состояние больного обычно тяжелое. Отмечаются эффекты мускаринового и никотинового типа. Прежде всего у больного обнаруживается:

Все перечисленные эффекты связаны с возбуждением М-холинорецепторов (мускариновые эффекты) и соответствуют клинике при отравлении грибами (мухоморами), содержащими мускарин.

Никотиновые эффекты проявляются судорогами, подергиваниями мышечных волокон, сокращениями отдельных групп мышц, общей слабостью и параличом вследствии деполяризации. Со стороны сердца может отмечаться как тахикардия, так и (чаще) брадикардия.

Центральные эффекты отравлений ФОС реализуются головокружением, возбуждением, спутанностью сознания, гипотензией, угнетением дыхания, комой. Смерть обычно наступает вследствие недостаточности дыхательной функции.

М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее действие на М-холинопецепторы. Эталоном таких веществ служит алкалоид мускарин, обладающий избирательным влиянием в отношении М-холинорецепторов. Мускарин не лекарство, а яд, содержащийся в мухоморах, может быть причиной острых отравлений.

Отравление мускарином дает такую же клиническую картину и фармакологические эффекты, как и АХЭ средствами. Отличие одно – здесь действие на М-рецепторы прямое. Отмечаются те же основные симптомы: диарея, затрудненное дыхание, боли в животе, саливация, сужение зрачка (миоз – круговая мышца зрачка сокращается), снижается внутриглазное давление, отмечается спазм аккомодации (ближняя точка видения), спутанность сознания, конвульсии, кома.

Из М-холиномиметиков в медицинской практике наиболее широко используются: Пилокарпина гидрохлорид (Pilocarpini hydrochloridum) порошок; глазные капли 1-2% раствор во флаконах по 5 и 10 мл, мазь глазная – 1% и 2%, глазные пленки, содержащие по 2, 7 мг пилокарпина), Ацеклидин (Aceclidinum) – aмп. – по 1 и 2 мл 0, 2% р-ра; 3% и 5% – глазная мазь.

Пилокарпин является алкалоидом из кустарника Pilocarpus microphyllus, (Южная Америка). В настоящее время получен синтетически. Оказывает прямое М-холиномиметическое действие.

Стимулируя эффекторные органы, получающие холинергическую иннервацию, М-холиномиметики вызывают эффекты, подобные тем, которые наблюдаются при раздражении вегетативных колинергических нервов. Особенно сильно повышает пилокарпин секрецию желез. Но пилокарпин, являясь очень сильным и токсичным препаратом, применяется только в глазной практике при глаукоме. Кроме того, пилокарпин применяют при тромбозе сосудов сетчатки. Используют местно, в виде глазных капель (1-2% р-р) и глазной мази (1 и 2%) и в виде глазных пленок. Он суживает зрачок (от 3 до 24 часов) и снижает внутриглазное давление. Кроме того, вызывает спазм аккомодации. Основное отличие от АХЭ средств заключается в том, что пилокарпин оказывает прямое действие на М-холинрпецепторы мышц глаза, а АХЭ средства опосредованное.

Ацеклидин (Aceclidinum) – синтетический М-холиномиметик прямого действия. Менее токсичен. Применяют для местного и резорбтивного действия, то есть используют как в глазной практике, так и при общем воздействии. Назначают ацеклидин при глаукоме (немного раздражает коньюнктиву), а также при атомии ЖКТ (в послеоперационном периоде), мочевого пузыря и матки. При парентеральном введении могут быть побочные эффекты: понос, потливость, слюнотечение. Противопоказания: бронхиальнаяй астма, беременность, атеросклероз.

Н- Холиномиметики

К этой группе относятся алкалоиды: никотин, лобелин и цитизин (цититон).

Так как никотин терапевтической ценности не представляет, остановим свое внимание на 2-х последних Н-холиномиметиках (лобелине и цитизине).

Холиномиметики. Цититон и лобелин

Цититон (амп. пор 1 мл), представляющий 0, 15% раствор цитизина. Сам цитизин является алкалоидом растений ракитника (Cytisus laburnum) и термопсиса (Termopsis lanceolata). Особенностью препарата цититона является то, что он более или менее избирательно возбуждает Н-холинорецепторы каротидных клубочков и мозгового слоя надпочечников, не действуя на остальные Н-холинорецепторы. Рефлекторно возбуждается дыхательный центр, повышается уровень АД.

Используют цититон при стимуляции дыхательного центра при его угнетении. При введении цититона, как средства, рефлекторно возбуждающего центр дыхания, через 3-5 минут возникает возбуждение дыхания и подъем АД на 10-20 мм рт. ст., в течение 15-20 минут.

Препарат действует рефлекторно, толчкообразно, кратковременно. Применяется для возбуждения дыхательного центра при сохраненной рефлекторной возбудимости (до комы) дыхательного центра. Используется в настоящее время по одному показанию: при отравлениях угарным газом (CO). Сейчас, по-существу, в клинике это единственное показание. В экспериментальной фармакологии используют для определения времени кровотока.

Есть аналогичный препарат – Лобелин (Lobelini hydrochloridum: амп. 1% по 1 мл). Действие точно такое же, что и цититона, однако несколько слабее последнего.

Используют оба препарата для стимуляции дыхания. Вводят в/в (только, т. к. действие рефлекторное). Кроме того, оба алкалоида используют в качестве основных компонентов препаратов, облегчающих отвыкание от курения табака (цитизин в таблетках «Табекс», лобелин – в таблеках «Лобесил»). Препараты слабого действия. Отучиться курить они помогли незначительному количеству лиц.

2.1.2.1.1.3. Средства, стимулирующие М- и Н-холинорецепторы (М-, Н-холиномиметики)

Листать назад Оглавление Листать вперед

В эту группу входят препараты прямого действия — ацетилхолин и карбахолин (уксусный и карбаминовый эфиры холина) и непрямого — антихолинэстеразные средства.

Ацетилхолин очень быстро разрушается холинэстеразой и как лекарственное средство практически не применяется. Карбахолин более стоек (не гидролизуется истинной холинэстеразой). Его иногда используют для снижения внутриглазного давления (глаукома).

Широкое применение в медицинской практике находят антихолинэстеразные средства. Структурно похожие на ацетилхолин, эти препараты связываются с холинэстеразой. Образующийся комплекс либо медленно диссоциирует (обратимая ингибиция), либо не способен к диссоциации (необратимая ингибиция). В обоих вариантах происходит накопление эндогенного ацетилхолина (последний не гидролизуется холинэстеразой), поэтому во всех (М- и Н-) холинергических синапсах медиатор и обусловливает эффекты антихолинэстеразных средств. Возбуждение М-холинорецепторов — приводит к сужению зрачка, понижению внутриглазного давления, спазму аккомодации, повышению сократительной функции гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов, матки, мочевого пузыря, увеличению секреции желез (слюнных, пищеварительных, потовых и т.д.), урежению сердечного ритма.

Возбуждение Н-холинорецепторов приводит к облегчению проведения нервного импульса к скелетной мускулатуре и к усилению ее сократимости.

Силу и продолжительность действия антихолинэстеразных средств определяет прочность их связи с ферментом. Обратимые ингибиторы вызывают временное угнетение холинэстеразы. К ним относятся физостигмина салицилат, галантамина гидробромид (соединение третичного азота) — хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, проникают через гематоэнцефалический барьер и действуют на центральную нервную систему; неостигмина метилсульфат (прозерин), амбенония хлорид (оксазил) четвертичные азотсодержащие вещества, плохо резорбирующиеся при энтеральном введении и действующие в основном периферически.

Необратимые ингибиторы — армин, фосфакол и др. (фосфорорганические соединения (ФОС) связывают холинэстеразу прочно (ковалентно). Холинэстеразная активность синапсов восстанавливается только после биосинтеза новых молекул фермента.

В медицинской практике применяется армин для лечения глаукомы. Другие соединения ФОС используются в качестве инсектицидных средств.

Антихолинэстеразные средства назначают:

1) для лечения глаукомы (кроме галантамина, который вызывает местное раздражающее действие);

2) для лечения послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря; с этой целью лучше применять не проникающие в центральную систему прозерин, оксазил (четвертичные амины);

3) для лечения миастении (слабость скелетной и мимической мускулатуры в связи с нарушением нервно-мышечной передачи), вялых параличей, парезов, невритов, полиневритов;

4) при мышечных параличах, связанных с нарушением деятельности головного и спинного мозга, например, после травм, инсультов, полиомиелита; в этих случаях используют галантамин (третичный амин), проникающий в центральную нервную систему;

5) при передозировке антидеполяризующих (недеполяризующих) миорелаксантов; чаще применяется прозерин, как препарат периферического и более короткого действия.

При передозировке (отравлении) антихолинэстеразных средств развивается бронхоспазм, гиперсекреция желез, брадикардия, понос, могут возникнуть клонические судороги, сменяющиеся периодами тремора.

Обычно при этом назначают М-холиноблокаторы (атропин вводят внутривенно в больших дозах 2-4 мл 0,1% раствора). При отравлении ФОС, кроме М-холиноблокаторов, применяют реактиваторы холинэстеразы тримедоксима бромид (дипироксим) и изонитрозин — оксимы (соединения, содержащие оксимную группировку). Оксимы реагируют с ацилом фосфорной кислоты ФОС и высвобождают фермент холинэстеразу, восстанавливая («реактивируя») его активность.

Листать назад Оглавление Листать вперед

Средства, стимулирующие холинергические синапсы

Из средств, стимулирующих холинергические синапсы, в медицинской практике применяют вещества, которые стимулируют холинорецепторы – холиномиметики, а также антихолинэстеразные средства (блокируют ацетилхолинэстеразу).

Холиномиметики

Холинорецепторы разных синапсов проявляют неодинаковую чувствительность к фармакологическим веществам. Холинорецепторы клеток органов и тканей в нейроэффекторных парасимпатических синапсах проявляют повышенную чувствительность к возбуждающему действию мускарина (алкалоид грибов мухоморов). Эти холинорецепторы обозначают как М-холинорецепторы (мускариночувствительные холинорецепторы).

Остальные холинорецепторы эфферентной иннервации проявляют высокую чувствительность к стимулирующему действию никотина (Nicotine – алкалоид табака), поэтому их называют Ν-холинорецепторами (никотиночувствительные холинорецепторы). Различают два типа N-xoлинорецепторов: NN-холиноцепторы (Ν-холинорецепторы нервных клеток; neural – нервный) и ΝΜ-холинорецепторы (Ν-холинорецепторы волокон скелетных мышц; muscular – мышечный).

К ΝΝ-холинорецепторам относят ганглионарные Ν-холинорецепторы, Ν-холинорецепторы нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев, а также Ν-холинорецепторы хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, которые выделяют адреналин и норадреналин. Такие же рецепторы находятся в каротидных клубочках (расположены в местах деления общих сонных артерий); при их стимуляции рефлекторно возбуждаются дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.

К ΝΜ-холинорецепторам относят Ν-холинорецепторы скелетных мышц.

Локализация различных холинорецепторов показана на рис. 19.

Рис. 19. Локализация холинорецепторов. Адр – адреналин; НА – норадреналин; М – М-холинорецепторы; ΝN – Ν-холинорецепторы нейронального типа; ΝΜ – Ν-холинорецепторы скелетных мышц.

Как М-холинорецепторы, так и Ν-холинорецепторы имеются также в ЦНС.

В соответствии с делением холинорецепторов на М- и Ν-холинорецепторы холиномиметики делятся на:

– М-холиномиметики;

– Ν-холиномиметики;

– М-, Ν-холиномиметики (стимулируют М- и Ν-холинорецепторы).

М-холиномиметики

Различают подтипы М-холинорецепторов – М1-, М2- и М3-холинорецепторы.

М-холинорецепторы локализованы в ЦНС, в энтерохромаффинных клетках желудка; М2-холинорецепторы – в сердце; М3-холинорецепторы – в гладких мышцах внутренних органов, железах и в эндотелии сосудов (табл. 3).

Органы и ткани М1 М2 М3
ЦНС +
Круговая мышца радужки +
Ресничная (цилиарная) мышца +
Кардиомиоциты +
Эндотелий кровеносных сосудов1 +
Гладкие мышцы бронхов, ЖКТ +
Слюнные, бронхиальные, потовые железы +
Энтерохромаффиноподобные клетки желудка +
1При стимуляции М3-холинорецепторов эндотелия кровеносных сосудов высвобождается эндотелиальный релаксирующий фактор – NO; сосуды расширяются.

При возбуждении М1- и М3-холинорецепторов через Gq-белки активируется фосфолипаза С, образуется инозитол-1,4,5-трифосфат (IР3), который способствует высвобождению Са2+ из саркоплазматического (эндоплазматического) ретикулума. Повышается уровень внутриклеточного Са2+, развиваются возбудительные эффекты.

При стимуляции М2-холинорецепторов кардиомиоцитов через Gi-белки угнетается аденилатциклаза, снижается уровень цАМФ и, соответственно, активность протеинкиназы А и уровень внутриклеточного Са2+. Кроме того, при возбуждении М2-холинорецепторов через G-белки активируются K+-каналы, развивается гиперполяризация клеточной мембраны. Все это ведёт к развитию тормозных эффектов.

М2-холинорецепторы имеются также на окончаниях постганглионарных парасимпатических (холинергических) волокон; при возбуждении пресинаптических М2-холинорецепторов снижается высвобождение медиатора ацетилхолина.

М2-холинорецепторы имеются и на окончаниях норадренергических волокон; при возбуждении пресинаптических М2-холинорецепторов норадренергических нервных окончаний снижается высвобождение медиатора норадреналина.

Мускарин (Muscarine) – алкалоид мухоморов, четвертичное аммониевое соединение (полярное соединение).

Через гематоэнцефалический барьер мускарин не проникает, и поэтому на ЦНС существенного влияния не оказывает.

Мускарин стимулирует все подтипы М-холинорецепторов.

В связи со стимуляцией М1-холинорецепторов энтерохромаффинных клеток желудка мускарин увеличивает выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты (рис. 67).

В связи со стимуляцией М2-холинорецепторов мускарин урежает сокращения сердца (вызывает брадикардию) и затрудняет атриовентрикулярную проводимость.

В связи со стимуляцией М3-холинорецепторов мускарин:

1) суживает зрачки глаз (вызывает сокращение круговой мышцы радужки);

2) вызывает спазм аккомодации (сокращение цилиарной, или ресничной, мышцы ведёт к расслаблению цинновой связки; хрусталик становится более выпуклым, глаз устанавливается на ближнюю точку видения); .

3) повышает тонус гладких мышц внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт и мочевой пузырь, за исключением сфинктеров);

4) увеличивает секрецию бронхиальных, пищеварительных и потовых желез;

5) снижает тонус кровеносных сосудов (большинство сосудов не получают парасимпатической иннервации, но содержат неиннервируемые М3-холинорецепторы; стимуляция М3-холинорецепторов эндотелия сосудов ведёт к высвобождению NO, который вызывает расслабление гладких мышц сосудов).

В медицинской практике мускарин не применяют. Фармакологическое действие мускарина может проявляться при отравлении мухоморами. Отмечаются сужение зрачков глаз, сильное слюнотечение и потоотделение, чувство удушья (усиленная секреция бронхиальных желез и повышение тонуса бронхов), брадикардия, снижение артериального давления, спастические боли в животе, рвота, диарея.

В разных видах мухоморов содержание мускарина различно. В связи с действием других алкалоидов мухоморов (мусцимол и др.) возможно возбуждение центральной нервной системы – беспокойство, бред, галлюцинации, судороги.

При лечении отравлений мухоморами проводят промывание желудка, дают солевое слабительное. Для ослабления действия мускарина вводят М-холиноблокатор атропин. Если преобладают симптомы возбуждения ЦНС, атропин не используют. Для уменьшения явлений возбуждения ЦНС применяют препараты бензодиазепинов (диазепам и др.).

Из М-холиномиметиков в практической медицине используют пилокарпин, ацеклидин и бетанехол.

Пилокарпин (Pilocarpine) – алкалоид кустарника Pilocarpus Jaborandi, произрастающего в Южной Америке. Препарат применяют в основном местно в глазной практике (схема глаза показана на рис. 20). Пилокарпин суживает зрачки глаз и вызывает спазм аккомодации (увеличивает кривизну хрусталика).

Рис. 20. Схема глаза.

Сужение зрачков глаз (миоз) наступает в связи с тем, что пилокарпин вызывает сокращение круговой мышцы радужки (иннервируется парасимпатическими волокнами). Пилокарпин стимулирует М3-холинорецепторы круговой мышцы радужки; круговая мышца сокращается – зрачок суживается. После закапывания раствора пилокарпина (глазные капли) в конъюнктивальный мешок сужение зрачка начинается через 10 мин, максимальный эффект достигается через 30 мин. Величина зрачка восстанавливается до исходной через 6 ч.

Пилокарпин увеличивает кривизну хрусталика. Это связано с тем, что пилокарпин стимулирует М3-холинорецепторы ресничной (цилиарной) мышцы и вызывает её сокращение. Ресничная мышца образует кольцо, внутри которого находится хрусталик. Циннова связка (ресничный поясок) соединяет капсулу хрусталика по всему его периметру с ресничной мышцей.

При сокращении ресничной мышцы циннова связка расслабляется и хрусталик стремится принять идеальную форму шара. Кривизна хрусталика увеличивается, повышается его преломляющая способность, глаз устанавливается на ближнюю точку видения (человек хорошо видит ближние предметы и плохо – дальние). Такое явление называют спазмом аккомодации (рис. 21). При этом возникает макропсия (видение предметов в увеличенном размере).

Рис. 21. Влияние пилокарпина на аккомодацию.

В офтальмологии пилокарпин в виде глазных капель (по 1 капле 4–6 раз в сутки), глазной мази, глазных плёнок применяют при глаукоме – заболевании, которое проявляется повышением давления внутриглазной жидкости и может вести к нарушениям зрения.

Различают закрытоугольную (узкоугольную) и открытоугольную (широкоугольную) формы глаукомы.

Внутриглазная жидкость образуется в ресничном теле за счёт:

1) её секреции эпителиальными клетками ресничного тела;

2) фильтрации плазмы крови через капилляры ресничного тела.

Далее внутриглазная жидкость поступает в заднюю камеру глаза (между хрусталиком и задней поверхностью радужки) и через зрачок – в переднюю камеру глаза (между роговицей и передней поверхностью радужки).

Отток внутриглазной жидкости из передней камеры глаза происходит через угол передней камеры, в котором расположена гребешковая (гребенчатая) связка. Через промежутки (крипты) между трабекулами гребешковой связки (фонтановы пространства) происходит отток внутриглазной жидкости, которая далее поступает в шлеммов канал (венозный синус склеры). Трабекуло-каналикулярный отток составляет примерно 80 % оттока внутриглазной жидкости; около 20 % составляет увеосклеральный отток (отток внутриглазной жидкости через мягкую сосудистую оболочку внутренней поверхности склеры).

При закрытоугольной (узкоугольной) форме глаукомы угол передней камеры глаза (между роговицей и радужкой) узкий. При расширении зрачка (расслабление круговой мышцы радужки и сокращение радиальной мышцы радужки) радужка заполняет угол передней камеры и препятствует оттоку внутриглазной жидкости – внутриглазное давление повышается.

Пилокарпин вызывает сужение зрачков и таким образом облегчает доступ внутриглазной жидкости в угол передней камеры глаза, улучшает трабекуло-каналикулярный отток внутриглазной жидкости; при этом повышенное внутриглазное давление снижается. Снижение внутриглазного давления при действии пилокарпина начинается через 10–30 мин и продолжается 4–6 ч.

При открытоугольной (широкоугольной) форме глаукомы угол передней камеры глаза широк и расширение зрачка не ограничивает отток внутриглазной жидкости. Но отток внутриглазной жидкости снижается за счёт уменьшения промежутков между трабекулами гребешковой связки (фонтановы пространства).

При открытоугольной глаукоме пилокарпин может улучшать отток внутриглазной жидкости за счёт того, что при сокращении цилиарной мышцы напряжение передается на трабекулы гребешковой связки. Происходит расширение трабекулярной зоны; при этом промежутки между трабекулами (фонтановы пространства) увеличиваются, улучшается отток внутриглазной жидкости.

Иногда пилокарпин в малых дозах (5 мг) назначают внутрь для стимуляции секреции слюнных желез при ксеростомии (сухость рта), вызванной лучевой терапией опухолей головы или шеи.

Ацеклидин (Aceclidine) – синтетическое соединение, отличающееся от пилокарпина меньшей токсичностью. Ацеклидин вводят под кожу при атонии кишечника и мочевого пузыря.

Бетанехол(Bethanechol) – синтетический М-холиномиметик, который применяют внутрь и под кожу при послеоперационной атонии кишечника или мочевого пузыря.

N-холиномиметики

Ν-холиномиметиками называют вещества, возбуждающие Ν-холинорецепторы (никотиночувствительные холинорецепторы).

Ν-холинорецепторы непосредственно связаны с Na+-каналами. При возбуждении Ν-холинорецепторов Na+-каналы открываются, вход Na+ ведёт к деполяризации и возбудительным эффектам.

ΝN-холинорецепторы находятся в нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках. Кроме того, ΝN-холинорецепторы обнаружены в ЦНС, в частности в клетках Реншоу, которые оказывают тормозное влияние на мотонейроны спинного мозга.

ΝΜ-холинорецепторы локализованы в нервно-мышечных синапсах (в концевых пластинках скелетных мышц); при их стимуляции происходит сокращение скелетных мышц.

Никотин(Nicotine) – алкалоид из листьев табака; бесцветная жидкость, которая на воздухе приобретает коричневый цвет. Но химической структуре никотин – третичный амин.

Никотин хорошо всасывается через слизистую оболочку полости рта, дыхательных путей, через кожу. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Большая часть никотина (80–90 %) метаболизируется в печени. Никотин и его метаболиты выводятся в основном почками. Период полуэлиминации (t1/2) – 1–1,5 ч. В период грудного вскармливания никотин выделяется молочными железами.

Никотин стимулирует в основном ΝN-холинорецепторы и в меньшей степени ΝΜ-холинорецепторы.

В действии никотина на синапсы, имеющие на постсинаптической мембране Ν-холинорецепторы, по мере увеличения дозы выделяют три фазы:

1) возбуждение;

2) деполяризационный блок (стойкая деполяризация постсинаптической мембраны);

3) недеполяризационный блок (связан с десенситизацией Ν-холинорецепторов).

При курении проявляется первая фаза действия никотина.

Никотин стимулирует нейроны симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинные клетки надпочечников, каротидные клубочки.

В связи с тем что никотин одновременно стимулирует на уровне ганглиев симпатическую и парасимпатическую иннервацию, некоторые эффекты никотина непостоянны. Так, обычно никотин вызывает миоз, тахикардию, но возможны и противоположные эффекты (мидриаз, брадикардия). Никотин обычно стимулирует моторику желудочно-кишечного тракта, секрецию слюнных и бронхиальных желез.

Постоянным эффектом никотина является его сосудосуживающее действие (большинство сосудов получают только симпатическую иннервацию).

Никотин суживает сосуды, потому что:

1) стимулирует симпатические ганглии;

2) увеличивает выделение из хромаффинных клеток надпочечников адреналина и норадреналина, которые оказывают сосудосуживающее действие;

3) стимулирует NΝ-холинорецептοры каротидных клубочков (рефлекторно активируется сосудодвигательный центр).

В связи с сужением сосудов никотин повышает артериальное давление.

При действии никотина на ЦНС регистрируют не только возбудительные, но и тормозные эффекты. В частности, стимулируя NN-холинорецепторы клеток Реншоу, никотин может угнетать моносинаптические рефлексы спинного мозга (например, коленный рефлекс). Угнетающее действие никотина, связанное с возбуждением тормозных клеток, возможно и в высших отделах ЦНС.

Ν-холинорецепторы в синапсах ЦНС могут быть локализованы как на постсинаптических, так и на пресинаптических мембранах. Действуя на пресинаптические Ν-холинорецепторы, никотин стимулирует высвобождение медиаторов ЦНС – дофамина, норадреналина, ацетилхолина, серотонина, β-эндорфина, а также секрецию некоторых гормонов (АКТГ, антидиуретический гормон). Продукцию фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов никотин снижает.

У курильщиков никотин вызывает повышение настроения, приятное ощущение успокоения или активизации (зависит от типа высшей нервной деятельности). Повышает обучаемость. Улучшает решение простых задач, но ухудшает решение сложных задач. Повышает концентрацию внимания, бдительность, снижает стрессовые реакции, проявления депрессии, понижает аппетит и массу тела.

Эйфорию, вызываемую никотином, связывают с повышенным выделением дофамина, антидепрессивное действие и снижение аппетита – с выделением серотонина и норадреналина.

Курение. В сигарете содержится 6–11 мг никотина (смертельная доза никотина для человека 60 мг). За время курения сигареты в организм курильщика попадает 1–3 мг никотина. Токсическое действие никотина умеряется его быстрой элиминацией (t1/2 – 1–1,5 ч). Кроме того, к никотину быстро развивается привыкание (толерантность).

Еще больший вред при курении наносят другие вещества (около 500), которые содержатся в табачном дыме и обладают токсическими (раздражающими, карциногенными) свойствами. Большинство курильщиков страдают воспалительными заболеваниями органов дыхания (ларингит, трахеит, бронхит). Рак лёгких у курильщиков бывает значительно чаще, чем у некурящих. Курение способствует развитию гастрита, язвенной болезни.

Никотин повышает в плазме крови уровни атерогенных липопротеинов – ЛПОНП и ЛПНП – и снижает уровень антиатерогенных ЛПВП. В связи с этим при курении быстрее развивается атеросклероз, повышается риск стенокардии, инфаркта миокарда.

Никотин вызывает сужение кровеносных сосудов, что способствует развитию артериальной гипертензии.

При курении повышается риск возникновения тромбозов, остеопороза (особенно у женщин старше 40 лет).

Курение во время беременности может приводить к спонтанным абортам, преждевременным родам, снижению массы плода, повышению послеродовой смертности детей, отставанию детей в физическом и психическом развитии.

К никотину развивается психическая зависимость. При прекращении курения курильщики испытывают тягостные ощущения: ухудшение настроения, нервозность, беспокойство, напряженность, раздражительность, страх, агрессивность, расстройство сна, снижение концентрации внимания, снижение познавательных способностей, депрессию, повышение аппетита и массы тела. Наиболее выражены симптомы отмены через 24–48 ч после прекращения курения и затем уменьшаются примерно в течение двух недель.

Многие курильщики, понимая вред курения, тем не менее не могут избавиться от этой вредной привычки.

Для того чтобы уменьшить неприятные ощущения при прекращении курения, рекомендуют:

— жевательную резинку, содержащую никотин (Никоретте; содержит 2 или 4 мг никотина);

— специальный пластырь, равномерно выделяющий небольшие количества никотина в течение 24 ч (наклеивается на здоровые участки кожи);

— мундштук, содержащий картридж с раствором никотина и ментолом (при вдыхании воздуха через мундштук никотин всасывается в полости рта).

Указанные препараты никотина пробуют использовать также в качестве лекарственных средств при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, неспецифическом язвенном колите, синдроме Туретта (моторные и вокальные тики у детей) и некоторых других патологических состояниях.

Острое отравление никотином проявляется такими симптомами, как тошнота, рвота, диарея, боли в животе, головная боль, головокружение, потливость, нарушения зрения и слуха, дезориентация. В тяжёлых случаях развивается коматозное состояние, нарушается дыхание, падает артериальное давление. В качестве лечебных мероприятий проводят промывание желудка, назначают внутрь активированный уголь, принимают меры борьбы с сосудистым коллапсом и нарушениями дыхания.

Цитизин (Cytisine; алкалоид ракитника – Cytisus laburnum) и лобелин (Lobeline; алкалоид лобелии) сходны по строению и действию с никотином, но отличаются меньшей активностью и токсичностью.

Цитизин в составе таблеток Табекс и лобелин в составе таблеток Лобесил применяют для облегчения отвыкания от курения.

Цититон (0,15 % раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривенно в качестве рефлекторных стимуляторов дыхания при асфиксии новорожденных, при травмах. Стимулирующее действие продолжается несколько минут.

Μ-, N -холиномиметики

К М-, Ν-холиномиметикам прежде всего следует отнести ацетилхолин – медиатор, с помощью которого передается возбуждение во всех холинергических синапсах. По химической структуре ацетилхолин – четвертичный амин (полярное соединение).

Ацетилхолин одновременно возбуждает М- и Ν-холинорецепторы. Преобладает действие ацетилхолина на М-холинорецепторы. Поэтому обычно проявляется мускариноподобное действие ацетилхолина. Ацетилхолин оказывает выраженное влияние на сердечно-сосудистую систему:

1) урежает сокращения сердца (отрицательное хронотропное действие);

2) ослабляет сокращения предсердий и в меньшей степени желудочков (отрицательное инотропное действие);

3) затрудняет проведение импульсов в атриовентрикулярном узле (отрицательное дромотропное действие);

4) расширяет кровеносные сосуды.

Большинство кровеносных сосудов не получают парасимпатической иннервации, но содержат в эндотелии и в гладких мышцах неиннервируемые М3-холинорецепторы. При возбуждении ацетилхолином М3-холинорецепторов эндотелия из эндотелиальных клеток высвобождается эндотелиальный релаксирующий фактор – NO, который вызывает расширение кровеносных сосудов (при удалении эндотелия ацетилхолин сужает сосуды). Кроме того, ацетилхолин может уменьшать сосудосуживающее влияние симпатической иннервации (стимулирует М2-холинорецепторы на окончаниях симпатических адренергических волокон и за счёт этого уменьшает выделение норадреналина).

В связи с брадикардией и расширением артериальных сосудов ацетилхолин в эксперименте при внутривенном введении выраженно снижает артериальное давление. Но если блокировать М-холинорецепторы атропином, большие дозы ацетилхолина вызывают не снижение, а повышение артериального давления (рис. 22).

Рис. 22. Влияние холинергических средств на артериальное давление. М – мускарин; Ацх – ацетилхолин.

На фоне блокады М-холинорецепторов проявляется никотиноподобное действие ацетилхолина – возбуждение симпатических ганглиев и хромаффинных клеток надпочечников – высвобождение норадреналина и адреналина, которые суживают кровеносные сосуды.

Ацетилхолин повышает тонус бронхов, стимулирует моторику кишечника, повышает тонус детрузора мочевого пузыря, увеличивает секрецию бронхиальных, пищеварительных и потовых желез.

Ацетилхолина хлорид (Acetylcholine chloride) – лекарственный препарат ацетилхолина. В клинике препарат используют редко в значительной степени из-за кратковременности его действия. После внутримышечного введения препарат действует несколько минут, так как быстро инактивируется холинэстеразой плазмы крови и ацетилхолинэстеразой. Иногда ацетилхолин вводят под кожу или внутримышечно (внутривенно вводить нельзя из-за возможной резкой гипотензии и остановки сердца) при спазмах артерий сетчатки, эндартериите, перемежающейся хромоте, атонии кишечника или мочевого пузыря.

В офтальмологической практике при операции удаления хрусталика раствор ацетилхолина наносят на поверхность радужки для обеспечения кратковременного миоза после высвобождения хрусталика.

Ацетилхолин – излюбленный препарат для экспериментальной практики; кратковременность его действия позволяет вводить препарат в течение исследования многократно.

Путем некоторого изменения структуры ацетилхолина был получен карбахол (Carbachol; карбахолин), который не разрушается ацетилхолинэстеразой и действует более продолжительно. Растворы карбахола иногда используют в виде глазных капель при закрытоугольной глаукоме. Снижение внутриглазного давления при действии карбахола начинается через 20–30 мин и продолжается 4–8 ч.

Дата добавления: 2016-02-04; просмотров: 1486;

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *