Атерогенные и антиатерогенные липопротеины

Содержание

Антиатерогенные и атерогенные липопротеины

Достоверно оценить степень риска развития атеросклероза позволяет коэффициент атерогенности. Это понятие отражает соотношение между концентрацией полезного и вредного холестерола. Доказано, что повышение в сосудах последнего приводит к отложению атеросклеротических бляшек.

Смотрите экспертную публикацию на тему: коэффициент атерогенности.

Атерогенные и антиатерогенные липопротеины

В зависимости от роли в атерогенезе липопротеиды (ЛП) бывают атерогенными и антиатерогенными. К первой группе относят ЛП низкой (ЛПНП), очень низкой (ЛПОНП) и промежуточной (ЛППП) плотности.

Вторая группа представлена единственной разновидностью – ЛПВП. Антиатерогенные свойства липопротеидам высокой плотности обеспечивает способность очищать стенки сосудов от уплотнений и более выраженное ( по сравнению с первой группой) сходство с апоЛП Е- и апоЛП В-рецепторами.

Атерогенность липопротеидов в определенной степени связана с размером самих частиц. Антиатерогенные ЛПВП являются самыми мелкими липопротеидами, поэтому они беспрепятственно проходят сквозь стенки артерий и так же свободно их покидают, не засоряя кровяное русло.

Крупные ЛП – это липопротеиды с очень низкой плотностью. Они, как и хилломикроны, в составе которых много триглицеридов, могут не обладать атерогенными свойствами, но их излишки способствуют развитию панкреатита. ЛП промежуточной плотности при окислении легко задерживаются в сосудах, поэтому их относят к атерогенным.

Повышение концентрации атерогенных липопротеинов увеличивает вероятность развития ИБС как у мужчин, так и у женщин, независимо от склонности к заболеванию. Статистика показывает, что рост уровня ЛПНП всего лишь на один процент увеличивает вероятность развития ИБС до 3%, поэтому снижение показателей атерогенных липопротеидов является стратегической целью профилактики сердечной недостаточности и основной задачей медикаментозной и диетотерапии при дислипидемии.

Кроме концентрации ЛПНП вероятность развития ИБС увеличивает и их размер. Экспериментально установлено, что пациенты, у которых выявлены при обследовании преимущественно ЛПНП фенотипа В (мелкого и плотного вида) рискуют заболеть ИБС в 3 раза больше при любом содержании ЛПНП.

Единая концепция по поводу роли триглицерола (ТГ) в увеличении вероятности развития ИБС не выработана. Одномерный анализ многих исследований показал, что значения ТГ до 5 ммоль/л говорят о повышенном риске сердечных недугов, преимущественно – у женщин. Фрамингемский эксперимент показал, что риск развития сердечной недостаточности прямо пропорционален содержанию триглицерола.

При введении поправки на остальные факторы риска (в частности, на ЛПНП) независимое влияние ТГ значительно ослабевает или исчезает совсем. В то же время известны случаи, подтверждающие независимую связь триглицерола и риска развития ИБС.

Одна из основных причин такой неоднозначности – гетерогенность липопротеидов, богатых триглицеролом и апопротеином В. По мнению некоторых ученых, надо классифицировать 2 типа гипертриглицеридемии, так как в одном случае болезнь ассоциируют с повышенной вероятностью ИБС, а в другом такого риска нет.

Коэффициент атерогенности

Для вычисления этого важного интегрального показателя надо оценить состояние липидного обмена. При обследовании в липидограмме анализируют:

  1. Общий ХС;
  2. Триглицерол;
  3. ХС в составе ЛПВП;
  4. ХС в составе ЛПНП;
  5. ХС в составе ЛПОНП.

Атерогенность рассчитывают по формуле:

  • Атерогенность = общий ХС – ХС из ЛПВП / ХС из ЛПВП.

Коэффициент атерогенности можно вычислить по такому алгоритму:

  • КА = (ЛПНП + ЛПОНП) / ЛПВП. Норма этого показателя находится в диапазоне 2-2,5. Если выявлен коэффициент 3-4, можно думать об умеренной степени вероятности возникновения атеросклероза, при значении этого параметра 4 и выше диагностируют высокую опасность. При выраженных симптомах атеросклероза этот показатель составляет 7 и более единиц.

Если коэффициент атерогенности высокий

При повышенных значениях этого показателя кроме специальной диеты применяют медикаментозную терапию препаратами, снижающими холестерол. Лечение – комплексное, с учетом всех параметров заболевания.

Атеросклероз – патологическое состояние организма, связанное не только с изменениями в артериях, но и с нарушением метаболизма в целом.

Предпосылками развития недуга являются:

  • Наследственные факторы;
  • Продолжительное пребывание в стрессовой ситуации;
  • Артериальная гипертония;
  • Сахарный диабет;
  • Избыточный вес;
  • Гиподинамия;
  • Курение.

Полная клиническая картина заболевания не установлена. Всемирная организация здравоохранения определяет атеросклероз как патологию, обусловленную нарушением интимы сосудов, очаговым скоплением жиров и сложных углеводов, а также синтезом соединительной ткани в очагах поражения.

Современные достижения медицины дают более детальное представление о биохимических и биофизических механизмах патогенеза этого заболевания. Доказано проникновение в интиму артерий как ЛП низкой, так и высокой плотности. В первом случае липопротеиды ЛПНП транспортируют в клетки холестерол, подвергаясь там необратимым процессам катаболизма, во втором – ХС выносится из клетки в кровь.

При формировании атеросклеротических бляшек транспортировка ЛПНП в стенки сосудов снижена, а проникающие ЛПВП в интиме блокируются. При катаболизации плотность эфиров холестерола в зоне атеросклеротической бляшки существенно увеличивается. Атероматоз значительно уменьшает возможности проникновения в интиму липопротеидов всех типов.

Сегодня коэффициент атерогенности – основной критерий, предоставляющий возможность отслеживать эффективность лечебных мер при гиперхолестеринемии. Грамотная терапия предполагает не только снижение концентрации ЛПНП, но и увеличение содержания ЛПВП, в противном случае коэффициент атерогенности будет стабильно низкий.

Если выбранная схема лечения приводит к понижению концентрации ЛП высокой плотности, то даже при снижении показателей общего холестерола и формальном повышении коэффициента атерогенности атеросклероз будет прогрессировать.

В составе крови существует целая фракция важных органических соединений, именуемых липидами. Обладая нерастворимой структурой, липиды вступают в связь с аполипопротеинами (белки), что дает им возможность беспрепятственно участвовать в процессе метаболизма.

Такой комплекс липидов и протеинов называется липопротеинами или липопротеидами. В их составе находятся триглицериды, фосфолипиды и холестерин, от которого и зависит классификация липопротеинов.

Классификация липидных комплексов

Липопротеиды, принадлежащие к разным классам, различаются по нескольким параметрам: процентному содержанию белков и липидов в их структуре, размеру частиц и выполняемым функциям в организме. Принято выделять следующие виды:

  1. ХМ – хиломикроны. Считаются самыми крупными соединениями среди липопротеидов. Состав хиломикронов богат триглицеридами, вследствие чего их принято считать триглицерид-богатыми липопротеинами. Главная функция ХМ заключается в транспортировке холестерина и жирных кислот, полученных путем всасывания питательных веществ переваренной пищи, из кишечника в периферические ткани и непосредственно в печень. В норме ХМ образовываются после употребления продуктов питания, а в полном объеме исчезают в крови примерно через 12 часов. По этой причине анализы, сдаваемые натощак, практически не обнаруживают их содержания.
  2. ЛПОНП – атерогенные липопротеины очень низкой плотности. Данный вид липопротеидов меньше размерами, чем ХМ, но очень схож с ними по структуре. Тоже относится к триглицерид-богатым липопротеидам. В отличие от хиломикронов содержит больший объем холестерина (ХС), протеинов и фосфолипидов, но меньшее количество триглицериодв (ТГ). Синтезируются ЛПОНП в клетках печени, откуда и начинают выполнять транспортировку триглицеридов и прочих липидов. Стоит отметить, что чрезмерное поступление липопротеидов очень низкой плотности в организм с пищей способно увеличить риск образования патологий атерогенного характера. Помимо этого причина увеличения их концентрации может быть в генетической предрасположенности, эндокринных нарушениях либо заболеваниях почек хронического типа.
  3. ЛПНП – липопротеины низкой плотности. Главная функция ЛПНП – транспортировка липидов, витамина Е и прочих соединений из печени в ткани. Именно в составе этой фракции сконцентрирован наибольший объем холестерина, в результате чего она обладает высоким уровнем атерогенности, а это означает, что повышенное содержание ЛПНП значительно увеличивает риск ИБС. Повлиять на увеличение концентрации липопротеидов НП может гиподинамия и высококалорийное питание, заболевания эндокринной системы и печени, генетический фактор и вредные привычки.
  4. ЛППП – липопротеины промежуточной плотности. Данный вид липидного комплекса возникает в результате преобразования ЛПОНП под воздействием липопротеинлипазы в липопротеиды низкой плотности. При проведении анализов на голодный желудок такие соединения в норме должны отсутствовать. Фактором риска увеличения концентрации ЛППП служит наследственная предрасположенность либо излишнее употребление жиров животного происхождения.
  5. ЛПВП – липопротеины высокой плотности. В липопротеидах ВП обнаружено самое минимальное содержание холестерина, при этом они наполовину состоят из белков. Из всех липидных комплексов данные соединения самые маленькие по размеру. ЛПВП образуются в клетках печени. Их главная функция – перенос липидов из периферических тканей в печень и удаление излишка холестерина из организма. Поддержание соответствующего норме уровня ЛПВП очень важно для здоровья сердечной мышцы и артерий, так как это единственный способ удаления ХС из организма естественным путем.

Важно! Полноценное функционирование организма зависит от баланса этих комплексов в плазме крови. Если в результате влияния какого-либо фактора происходит сбой в обмене липопротеидов, появляется риск развития патологических процессов. Главной угрозой здоровью считается атеросклероз.

Атерогенное свойство липидов в некоторой степени зависит от размера соединения. Специалисты утверждают, что ЛПВП, будучи самыми маленькими соединениями, не несут никакого риска возникновения атеросклеротических патологий в сосудах и сердце, так как, проникая в эпителий сосудов, они без особого труда покидают его, не разрушая стенки сосудистой системы. Для ЛПВП не присущи атерогенные свойства.

Липопротеиды ОНП и хиломикроны, содержащие в своей структуре высокий процент триглицеридов, считаются липидами, не имеющими атерогенных свойств. Но доказано, что повышенный уровень этих соединений в плазме крови может служить предрасполагающим к панкреатиту фактором. Важно учесть, что ЛПОНП малого размера в результате окисления способны задерживаться в стенке сосудов.

Считается, что ЛППП и ЛПНП – это атерогенные липопротеиды, которые с легкостью задерживаются в эпителии артерий, тем самым провоцируя атеросклеротические процессы. Несмотря на то, что ЛППП приписывают атерогенные свойства, при определении риска атеросклеротических патологий не принято заострять внимание на их уровень содержания в крови, так как этот вид липидов – промежуточный. При высоком уровне атерогенных липидов значительно увеличивается риск формирования ИБС.

Внимание! В целях профилактики ИБС особую важность несет контроль и снижение уровня концентрации атерогенных фракций липидов.

Установлено, что на риск формирования ИБС влияет не только повышенная концентрация ЛПНП, но и размеры самих соединений. Замечено, что у людей, в плазме крови которых отмечено высокое содержание липопротеинов НП фенотипа В, вероятность развития ИБС увеличивается в 3 раза!

Семейная гипертриглицеридемия

Нарушение метаболизма липопротеинов, влекущее за собой сбой в транспортировке липидов, называется гиперлипопротеинемией. И наиболее часто встречаемой разновидностью этого заболевания является семейная гипертриглицеридемия, для которой характерно значительное превышение норм триглицеридов в крови и снижение уровня ЛПВП. Недуг сопровождается увеличением концентрации ЛПОНП в крови. Согласно статистике, среди пациентов, перенесших инфаркт миокарда, около 6% страдает данной патологией.

Обычно развитие семейной гипертриглицеридемии происходит без ярко выраженной симптоматики, однако во многих случаях замечены проявления атеросклероза сосудов, при этом шанс возникновения ИБС повышается. В случае, когда заболевание проявляется гиперхолестеринемией, и уровень триглицеридов превышает 11 ммоль/л, значительно повышается риск развития острого панкреатита и ИБС.

Выбор лечебных мероприятий зависит от степени тяжести гипертриглицеридемии, обусловленной концентрацией триглицеридов и ХС, вероятностью развития ИБС и общим состоянием пациента. Обязательным условием станет увеличение физической нагрузки, отказ от вредных привычек и составление сбалансированного рациона. Больному рекомендуется снизить количество потребляемых в пищу жиров.

В случае тяжелого течения заболевания и повышенного риска ИБС может понадобиться назначение медикаментозной терапии, основанной на фибратах и статинах. Людям, среди ближайших родственников которых зафиксированы случаи семейной гипертриглицеридемии, следует внимательно относиться к своему здоровью и периодически проходить обследование на содержание ТГ в плазме крови для исключения провоцирования атеросклероза и ИБС.


Липопротеины атерогенные и антиатерогенные отличие

Перечислите и охарактеризуйте основные фракции липопротеидов, назовите атерогенные и антиатерогенные липопротеиды.

Все перечисленные жиры и жироподобные вещества (кроме свободных жирных кислот) находятся в плазме в соединении с белками в виде ли­попротеинов (ЛП). Они хорошо растворимы в воде и являются транспорт­ной формой липидов в организме. ЛП представляют собой сферические частицы, отличающиеся размерами, количественным соотношением в них различных липидов и белка, а также плотностью, что позволяет разде­лить их на несколько классов.

Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) — самые маленькие частицы, их плотность находится в пределах 1,063-1,210 г/мл. Хиломикроны (ХМ)— самые крупные частицы (плотность менее 0,95 г/мл). При выделении липопротеинов очень низкой и низкой плотности (ЛПОНП, ЛПНП)верхняя граница составляет соответс­твенно 1,006 г/мл и 1,063 г/мл. Иногда еще выделяют ЛП промежуточной плотности (ЛППП) в пределах 1,006-1,019 г/мл. Обычно их относят к ЛП низкой плотности. Размеры частиц ЛПВП, ЛПНП, ЛППП, ЛПОНП и ХМ в среднем соответственно 8, 22, 27, 43, 500 нм.

По электрофоретической мобильности ЛП разделяют наальфа-липоп­ротеины (ЛПВП), находящиеся ближе всего к аноду, пре-бета-липопроте­ины (ЛПОНП), бета-липопротеины (ЛПНП) и хиломикроны, которые остают­ся на месте старта.

Показано, что хиломикроны и ЛПОНП являются транспортными средствами для переноса триг­лицеридов, ЛПНП — для переноса ХС в ткани, а ЛПВП служат для обрат­ного транспорта ХС из тканей.

Хиломикроны— самые большие частицы. Они образуются в стенке кишечника из пищевых триглицеридов. Из стенки кишечника хиломикроны по лимфатическим сосудам поступают в грудной лимфатический проток, а из последнего в ток крови. Хиломикроны содержат в своем составе до 87 % триглицеридов, около 5 % ХС, столько же фосфолипидов и немного белка (2 %). Они появляются в плазме крови вскоре после приема жир­ной пищи. При высоком содержании хиломикронов плазма имеет молочный вид. У здоровых людей натощак хиломикроны в плазме крови отсутству­ют. Хиломикроны не обладают атерогенностью (способностью вызывать атеросклероз), так как из-за своих больших размеров они не проникают в артериальную стенку.

Пре-бета-липопротеины(ЛПОНП) — менее крупные частицы, чем хи­ломикроны, содержат до 60 % триглицеридов (синтезированных в пече­ни), примерно 15 % ХС, столько же фосфолипидов и около 10 % белка. Они образуются в печени. Уровень пре-бета-липопротеинов в крови уве­личен у лиц с некоторыми нарушениями липопротеинового и углеводного обмена. Наиболее мелкие частицы пре-бета-липопротеинов способны про­никать в артериальную стенку. В плазме крови пре-бета-липопротеины при действии специального фермента превращаются в бета-липопротеины.

Бета-липопротеины(ЛПНП) — основной класс липопротеинов, пере­носящих холестерин, самые богатые ХС частицы (содержание его может доходить до 45 %) и самые атерогенные из всех липопротеинов. Диаметр этих частиц колеблется от 17 до 25 нм. Они проникают в артериальную стенку и обладают способностью в ней накапливаться. Уровень бета-ли­попротеинов (а одновременно и ХС) может резко повышаться при наруше­ниях липопротеинового обмена, особенно наследственной природы. Кор­реляция между высоким уровнем бета-липопротеинов справедлива не только в отношении ХС, но и апо-В. Имеются сведения, что у лиц с по­вышенным значением апо-В ЛПНП возрастает распространенность атероск­леротических проявлений, несмотря на относительно нормальный уровень ХС ЛПНП. Апо-В ЛПНП намного легче, чем крупные частицы ЛПНП, и пото­му легко проникают в артериальную стенку.

Альфа-липопротеины(ЛПВП) — самые мелкие липопротеиновые части­цы, их диаметр 7-15 нм. Содержат высокий процент белка (до 55 %) и фосфолипидов (до 30 %) и соответственно небольшой процент ХС и ТГ. Синтезируются в печени. Эти частицы не только не обладают атероген­ным действием, но и задерживают развитие атеросклероза. Антиатеро­генное действие альфа-липопротеинов связывают со способностью этих частиц «захватывать» ХС из периферических тканей, в том числе из ар­териальной стенки, и транспортировать его в печень. В печени ХС час­тично подвергается окислению и превращению в желчные кислоты, а час­тично выводится с желчью в кишечник и удаляется из организма. В свя­зи с наличием у альфа-липопротеинов антиатерогенных свойств ги­пер-альфа-липопротеинемия рассматривается как фактор, указывающий на устойчивость к развитию атеросклероза.

Липопротеин (а)(ЛП (а)) — образуется исключительно в печени, близок к ЛПНП, но содержит больше белка, в том числе и специфическо­го.

У врача должны вызывать тревогу высокий уровень в крови именно ХС и ТГ, но не фосфолипидов. Последние, являясь одним из главных компо­нентов альфа-липопротеинов, играют защитную роль в развитии атероск­лероза. Поэтому, чем выше коэффициент фосфолипиды/холестерин (в нор­ме около 1), тем меньше вероятность развития тяжелых атеросклероти­ческих поражений и возникновения стенокардии и инфаркта миокарда.

С клинической точки зрения, оценивая патогенетическую роль на­рушенного липидного обмена в развитии атеросклероза, можно выделить ряд ведущих звеньев этого процесса. Это повышение содержания в крови больных ХС, ТГ, ЛПНП и ЛПОНП, апо-В, ЛП (а), снижение ЛПВП и апо-А. В то же время надо подчеркнуть, что нормальное или сниженное содер­жание ХС в крови не является абсолютным показателем отсутствия ак­тивного атеросклеротического процесса в сосудах.

Атерогенные и неатерогенные липопротеины

Богатые триглицеридами частицы – хиломикроны и крупные ЛПОНП, как пола-гают, не атерогенны, но их избыток может вызвать острый панкреатит. Что касается остатков липолиза богатых триглицеридами липопротеинов – ремнант хиломикронов и липопротеинов промежуточной плотности, то они считаются атерогенными. ЛПНП, ли-попротеины промежуточной плотности и мелкие ЛПОНП достаточно малы, и в случае химической модификации (вследствие окисления) легко задерживаются в сосудистой стенке.

ЛПНП – наиболее атерогенные липопротеины крови. Строгая, независимая прямая связь между уровнем ХС ЛПНП и риском ИБС четко установлена как у мужчин, так и у жен-щин, у лиц без признаков ИБС и больных ИБС. По расчетам, увеличение концентрации ХС ЛПНП на 1% может привести к увеличению риска ИБС на 2–3 %.

Согласно современным рекомендациям снижение концентрации ХС ЛПНП – стратегиче-ская цель профилактики ИБС и основная задача диетического и медикаментозного вмешательства при дислипидемии . Помимо уровня ХС ЛПНП, на риск возникновения ИБС влияет и размер частиц ЛПНП. По данным проспективных исследований, у людей, у которых в крови преобладают мелкие, плотные частицы ЛПНП (фенотип В), риск ИБС более чем в 3 раза выше, независимо от уровня ХС ЛПНП .

Единое мнение об истинном значении триглицеридов в отношении увеличения риска ИБС пока отсутствует. При одномерном анализе большинства проспективных ис-следований уровень триглицеридов до 5 ммоль/л (450 мг/дл) предсказывает риск ИБС, особенно у женщин. Так, в Фрамингемском исследовании риск ИБС был тем выше, чем выше была концентрация триглицеридов. Но когда вводится поправка на другие факторы риска, особенно ЛПВП, независимый эффект триглицеридов исчезает или значительно ослабевает. Однако в последнее время стали появляться факты, свидетельствующие о не-зависимой связи концентрации триглицеридов с риском ИБС .

Одна из главных причин, затрудняющих оценку высокого уровня триглицеридов как независимого фактора ИБС – это гетерогенность липопротеинов, богатых триглицеридами, содержащих апопротеин В. По мнению Brewer (1999), также как существует “хороший и плохой” ХС (ХС ЛПВП и ХС ЛПНП), есть два вида гипертриглицеридемии. Некоторые случаи гипертриглицеридемии ассоциируются с высоким риском ИБС, а другие – нет. Например, выраженная гипертриглицеридемия может быть за счет хиломикронов и крупных частиц ЛПОНП, однако они слишком крупные и не могут проникнуть в стенку сосуда. Синдром семейной хиломикронемии, в основе которого лежит дефицит либо липопротеинлипазы – фермента, ответственного за гидролиз триглицеридов, либо апопротеина С-II (кофактора фермента липопротеинлипазы), ассоциируется с низким риском ИБС, но повышенной вероятностью развития острого панкреатита. Также с низким риском ИБС ассоциируется гипертриглицеридемия, вызванная злоупотреблением алкоголя, приемом эстрогенов и некоторыми семейными формами гипертриглицеридемии. В отличие от крупных частиц ЛПОНП мелкие формы ЛПОНП, так же как и липопротеины промежуточной плотности, – атерогенны, и лица с гипертриглицеридемией за счет высокой концентрации мелких ЛПОНП и липопротеинов промежуточной плотности имеют высокий риск ИБС.

Тесная обратная связь между уровнем ХС ЛПВП и риском ИБС обнаружена у мужчин и женщин, у лиц без клинических проявлений атеросклероза и больных ИБС. По данным результатов 4-х больших эпидемиологических исследований (Framingam, LRS Prevention Mortality-Follow up Study, MRFIT), сделано заключение, что повышение ХС ЛПВП на 1 мг/дл (0,026 ммоль/л) сопряжено со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний на 1,9-2,9 % . Механизм обратной взаимосвязи между ХС ЛПВП и ИБС не вполне ясен. ХС ЛПВП обычно снижен, когда уровень триглицеридов высок, и допус-кается вероятность того, что концентрация ХС ЛПВП – это лишь реципроктное отражение уровня атерогенных ЛП, таких как ЛПОНП. Не исключается возможность прямого защитного действия ЛПВП на артериальную стенку с помощью транспорта ХС из артериальной стенки в печень или ингибирования окисления ЛПНП.

Отрицательный совокупный эффект различных липидов и липопротеинов плазмы очень важен, так как сочетание гипертриглицеридемии с низким ХС ЛПВП и отношением общий ХС/ХС ЛПВП>5 связано особенно с высоким риском ИБС. Так, например, группа мужчин и женщин – участников Фрамингемского исследования с уровнем триглицеридов >150 мг/дл и уровнем ХС ЛПВП

Атерогенные и антиатерогенные липопротеины — что это такое

Достоверно оценить степень риска развития атеросклероза позволяет коэффициент атерогенности. Это понятие отражает соотношение между концентрацией полезного и вредного холестерола. Доказано, что повышение в сосудах последнего приводит к отложению атеросклеротических бляшек.

В зависимости от роли в атерогенезе липопротеиды (ЛП) бывают атерогенными и антиатерогенными. К первой группе относят ЛП низкой (ЛПНП), очень низкой (ЛПОНП) и промежуточной (ЛППП) плотности.

Вторая группа представлена единственной разновидностью – ЛПВП. Антиатерогенные свойства липопротеидам высокой плотности обеспечивает способность очищать стенки сосудов от уплотнений и более выраженное ( по сравнению с первой группой) сходство с апоЛП Е- и апоЛП В-рецепторами.

Атерогенность липопротеидов в определенной степени связана с размером самих частиц. Антиатерогенные ЛПВП являются самыми мелкими липопротеидами, поэтому они беспрепятственно проходят сквозь стенки артерий и так же свободно их покидают, не засоряя кровяное русло.

Крупные ЛП – это липопротеиды с очень низкой плотностью. Они, как и хилломикроны, в составе которых много триглицеридов, могут не обладать атерогенными свойствами, но их излишки способствуют развитию панкреатита. ЛП промежуточной плотности при окислении легко задерживаются в сосудах, поэтому их относят к атерогенным.

Повышение концентрации атерогенных липопротеинов увеличивает вероятность развития ИБС как у мужчин, так и у женщин, независимо от склонности к заболеванию. Статистика показывает, что рост уровня ЛПНП всего лишь на один процент увеличивает вероятность развития ИБС до 3%, поэтому снижение показателей атерогенных липопротеидов является стратегической целью профилактики сердечной недостаточности и основной задачей медикаментозной и диетотерапии при дислипидемии.

Кроме концентрации ЛПНП вероятность развития ИБС увеличивает и их размер. Экспериментально установлено, что пациенты, у которых выявлены при обследовании преимущественно ЛПНП фенотипа В (мелкого и плотного вида) рискуют заболеть ИБС в 3 раза больше при любом содержании ЛПНП.

Единая концепция по поводу роли триглицерола (ТГ) в увеличении вероятности развития ИБС не выработана. Одномерный анализ многих исследований показал, что значения ТГ до 5 ммоль/л говорят о повышенном риске сердечных недугов, преимущественно – у женщин. Фрамингемский эксперимент показал, что риск развития сердечной недостаточности прямо пропорционален содержанию триглицерола.

При введении поправки на остальные факторы риска (в частности, на ЛПНП) независимое влияние ТГ значительно ослабевает или исчезает совсем. В то же время известны случаи, подтверждающие независимую связь триглицерола и риска развития ИБС.

Одна из основных причин такой неоднозначности – гетерогенность липопротеидов, богатых триглицеролом и апопротеином В. По мнению некоторых ученых, надо классифицировать 2 типа гипертриглицеридемии, так как в одном случае болезнь ассоциируют с повышенной вероятностью ИБС, а в другом такого риска нет.

Для вычисления этого важного интегрального показателя надо оценить состояние липидного обмена. При обследовании в липидограмме анализируют:

  1. Общий ХС;
  2. Триглицерол;
  3. ХС в составе ЛПВП;
  4. ХС в составе ЛПНП;
  5. ХС в составе ЛПОНП.

Атерогенность рассчитывают по формуле:

  • Атерогенность = общий ХС – ХС из ЛПВП / ХС из ЛПВП.

Коэффициент атерогенности можно вычислить по такому алгоритму:

  • КА = (ЛПНП + ЛПОНП) / ЛПВП. Норма этого показателя находится в диапазоне 2-2,5. Если выявлен коэффициент 3-4, можно думать об умеренной степени вероятности возникновения атеросклероза, при значении этого параметра 4 и выше диагностируют высокую опасность. При выраженных симптомах атеросклероза этот показатель составляет 7 и более единиц.

При повышенных значениях этого показателя кроме специальной диеты применяют медикаментозную терапию препаратами, снижающими холестерол. Лечение – комплексное, с учетом всех параметров заболевания.

Атеросклероз – патологическое состояние организма, связанное не только с изменениями в артериях, но и с нарушением метаболизма в целом.

Предпосылками развития недуга являются:

  • Наследственные факторы;
  • Продолжительное пребывание в стрессовой ситуации;
  • Артериальная гипертония;
  • Сахарный диабет;
  • Избыточный вес;
  • Гиподинамия;
  • Курение.

Полная клиническая картина заболевания не установлена. Всемирная организация здравоохранения определяет атеросклероз как патологию, обусловленную нарушением интимы сосудов, очаговым скоплением жиров и сложных углеводов, а также синтезом соединительной ткани в очагах поражения.

Современные достижения медицины дают более детальное представление о биохимических и биофизических механизмах патогенеза этого заболевания. Доказано проникновение в интиму артерий как ЛП низкой, так и высокой плотности. В первом случае липопротеиды ЛПНП транспортируют в клетки холестерол, подвергаясь там необратимым процессам катаболизма, во втором – ХС выносится из клетки в кровь.

При формировании атеросклеротических бляшек транспортировка ЛПНП в стенки сосудов снижена, а проникающие ЛПВП в интиме блокируются. При катаболизации плотность эфиров холестерола в зоне атеросклеротической бляшки существенно увеличивается. Атероматоз значительно уменьшает возможности проникновения в интиму липопротеидов всех типов.

Сегодня коэффициент атерогенности – основной критерий, предоставляющий возможность отслеживать эффективность лечебных мер при гиперхолестеринемии. Грамотная терапия предполагает не только снижение концентрации ЛПНП, но и увеличение содержания ЛПВП, в противном случае коэффициент атерогенности будет стабильно низкий.

Если выбранная схема лечения приводит к понижению концентрации ЛП высокой плотности, то даже при снижении показателей общего холестерола и формальном повышении коэффициента атерогенности атеросклероз будет прогрессировать.

Современные основы диагностики и коррекции атерогенных дислипопротеидемий

Конец ХХ века ознаменовался крупными достижениями в лечении атеросклероза. Это связано в основном с успешной коррекцией дислипопротеидемий (ДЛП), которые являются патогенетическим звеном атерогенеза и одним из главных факторов риска коронарной (ишемической) болезни сердца (КБС).

В процессе атерогенеза в стенке артерий происходит накопление и отложение холестерина (ХС), что во многом определяет начальные этапы и дальнейшее развитие атеросклероза. Вместе с тем имеются веские основания полагать, что в основе данной патологии лежит не само по себе повышение уровня ХС в сыворотке (плазме) крови, то есть не «гиперхолестеринемия» как таковая. Точнее было бы сказать, что развитие заболевания определяется типом и концентрацией в крови липопротеидных частиц, транспортирующих ХС, и зависит от судьбы этих частиц в кровотоке и артериальной стенке.

Помимо ХС в состав липопротеидов входят другие липидные компоненты и аполипопротеины (апо) разных классов. Холестерин свободный и в виде эфиров и триглицериды (ТГ) являются компонентами как атерогенных, так и неатерогенных липопротеидов. Атерогенные липопротеиды низких плотностей отличаются от антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛВП) по белковому составу: основным апобелком липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛНП и ЛОНП) является апо В, которого нет в ЛВП, а основным белковым компонентом ЛВП — апо А. Определение в сыворотке крови уровня апо А и апо В позволяет с высокой степенью достоверности оценить уровень липопротеидов высокой и низкой плотности; однако на практике проведение количественного измерения этих апобелков для большинства клинических лабораторий пока недоступно.

Содержание каждого класса липопротеидов с достаточной для клинической практики степенью достоверности характеризуется уровнем входящего в их состав холестерина. Известно, что ЛОНП служат основным транспортером триглицеридов, а содержание ХС ЛОНП рассчитывается по формуле

ХС ЛОНП (ммоль/л) = ТГ (ммоль/л)/2,2 или ХС ЛОНП (мг/дл) = ТГ (мг/дл)/5.

Уровень ХС ЛВП определяется в плазме или сыворотке крови после осаждения апо В-содержащих липопротеидов низких плотностей. После измерения уровней общего ХС, ТГ и ХС ЛВП (липидной триады) рассчитывают уровень ХС, входящего в состав наиболее атерогенных ЛНП по формуле Фридвальда:

ХС ЛНП = общий ХС — ТГ/2,2 — ХС ЛВП (при расчете в ммоль/л) или ХС ЛНП = общий ХС — ТГ/5 — ХС ЛВП (при расчете в мг/дл).

Липопротеиды различных классов обладают разным атерогенным потенциалом. В развитии атеросклероза большую роль играет проникновение в артериальную стенку из кровотока ЛНП, липопротеидов промежуточной плотности (ЛПП), подфракции мелких частиц липопротеидов ЛОНП. Чем выше содержание в сыворотке крови этих липопротеидов, тем выше риск атеросклероза и связанных с ним заболеваний. Подфракции крупных частиц ЛОНП и хиломикроны не проникают в артериальную стенку из-за большого размера частиц, поэтому не считаются атерогенными.

В настоящее время твердо установлено, что не только гиперхолестеринемия (повышенный уровень в крови ЛНП), но и гипертриглицеридемия, то есть повышенное содержание липопротеидов, обогащенных триглицеридами, ассоциируется с преждевременным развитием коронарного атеросклероза.

Гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия могут быть вторичными по отношению к ряду заболеваний (сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность и нефротический синдром, гипотиреоз, алкоголизм и др.). ДЛП является одним из четырех основных компонентов высокоатерогенного метаболического синдрома. В этих случаях выявление и коррекция ДЛП необходимы для диагностики и лечения этих состояний.

Антиатерогенные ЛВП рассматриваются как показатель сниженного риска атеросклероза: чем ниже содержание в крови ЛВП и холестерина, входящего в их состав (ХС ЛВП), тем выше риск развития КБС. ЛВП обладают несколькими механизмами защиты от атеросклероза. В первую очередь, это участие их в обратном транспорте холестерина, когда частицы ЛВП захватывают ХС с мембран клеток, в том числе и артериальных, и транспортируют его в печень, где он превращается в желчные кислоты и выводится из организма. Эта способность ЛВП считается их основным физиологическим свойством. Кроме того, ЛВП препятствуют развитию атеросклероза благодаря своим антиоксидантным, антивоспалительным, антиагрегаторным и профибринолитическим свойствам. Низкий уровень ЛВП ассоциируется с «атерогенным» образом жизни, так как ХС ЛВП снижается при курении, ожирении, гиподинамии.

Среди практикующих врачей общепринятым стало мнение, что прогноз развития атеросклеротических заболеваний для пациента, у которого значительная доля ХС входит в состав ЛВП, отличается от прогноза для больного с таким же уровнем общего ХС, который, однако, распределен преимущественно в ЛНП, а доля ХС ЛВП низка.

В настоящее время появляется все больше информации о практических достижениях в области коррекции липидных нарушений. Это в значительной мере обусловлено созданием новых мощных гиполипидемических лекарственных препаратов, к разработке которых подталкивает понимание того, что современный крайне неблагоприятный образ жизни способствует повышению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), включая КБС. Независимо от уровня ХС увеличение массы тела способно изменять процессы метаболизма липопротеидов и приводить к потенциально атерогенным отклонениям в спектре липопротеидов. Иными словами, диагностика и коррекция ДЛП, которая основывается на понимании роли липопротеидов в атерогенезе и влияния образа жизни на их метаболизм, представляют собой намного более адекватный подход к профилактике атеросклероза, нежели лечение, нацеленное только на коррекцию уровня ХС.

Немаловажным в патогенезе атеросклероза является тот факт, что характер ДЛП оказывает мощное влияние на состояние сосудистого эндотелия: повышенное содержание ХС в ЛНП и ЛОНП вызывает нарушение ответа эндотелия на действие эндотелий-зависимых вазодилятаторов, тогда как ЛВП обладают противоположным действием. Более того, оказалось, что, если животным отменить питание, индуцирующее гиперхолестеринемию, функция эндотелия восстанавливается. Можно полагать, что и у людей гипохолестеринемическая диета будет сопровождаться коррекцией эндотелиальной дисфункции.

Каковы же механизмы, обусловливающие нарушение нормального функционирования эндотелия кровеносных сосудов при ДЛП? Для комбинированной ДЛП, то есть при увеличении концентрации как ЛНП, так и ЛОНП (общего ХС и ТГ), характерно накопление в крови мелких, плотных, модифицированных, чаще всего окисленных частиц ЛНП. Такие частицы вызывают дисфункцию эндотелия. Попадая в субэндотелиальное пространство, мелкие ЛНП подвергаются дальнейшему окислению, захватываются макрофагами и таким образом участвуют в образовании пенистых клеток, которые являются неотъемлемым компонентом атероматозной бляшки.

Химически модифицированные липопротеиды (окисленные, гликозилированные и др.) способны запускать аутоиммунный ответ. Это сопровождается формированием ЛНП-содержащих аутоиммунных комплексов, которые, в свою очередь, активируют макрофаги и повреждают эндотелиальные клетки. Кроме того, модифицированные ЛНП (и содержащие их иммунные комплексы) эффективно стимулируют выброс или секрецию моноцитами или образовавшимися из них макрофагами повышенного количества цитокинов, таких, как фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) и интерлейкин 1-бета (IL-1β). Патогенетический потенциал такой стимуляции в ускоренном атерогенезе огромен. Цитокины индуцируют адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам, способствуют синтезу и секреции эндотелием соединений, обладающих прокоагулянтными свойствами, а также факторов роста, способствующих пролиферации гладкомышечных клеток (ГМК).

Пролиферация ГМК считается одной из наиболее ярких характеристик развития атеросклеротического поражения. Было показано, что в условиях in vitro промежуточные продукты, образующиеся при синтезе ХС (изопреноиды), стимулируют рост и миграцию в интиму этих клеток. Поэтому лекарственные препараты, блокирующие синтез ХС на этапе образования мевалоната (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы), угнетают пролиферацию ГМК и таким образом могут независимо от действия на липопротеиды влиять на развитие атеросклероза и ИБС.

Модифицированные ЛНП оказывают хемотаксический эффект на моноциты, способствуя их прилипанию к эндотелию. Модифицированные ЛНП тормозят пролиферацию эндотелиальных клеток, которая представляет собой механизм восстановления поврежденного эндотелия. В противоположность этому ЛВП, наоборот, стимулируют пролиферацию эндотелия и способствуют нормализации его функций.

Имеются данные о том, что модифицированные ЛНП усиливают секрецию эндотелина-1, тормозят активность NO-синтазы и тем самым провоцируют спазмирование артерий. При повышенном уровне ХС ЛНП нарушается продукция простациклина — мощного вазодилятатора и ингибитора агрегации тромбоцитов; в то же время ЛВП усиливают его синтез и секрецию. Модифицированные ЛНП снижают активность фибринолиза, ингибируя секрецию эндотелиальными клетками тканевого активатора плазминогена (ТАП), стимулируя продукцию этими же клетками ингибитора ТАП (ИТАП-1) и усиливая таким образом тромбообразование.

Особенно атерогенной формой ЛНП является липопротеид (а) , состоящий из ЛНП и специфического апопротеина (а). Апо (а) по своей структуре в значительной мере подобен плазминогену. Предполагается, что ЛП (а), связываясь с рецепторами для плазминогена на поверхности эндотелия, конкурентно ингибирует превращение плазминогена в плазмин, что также способствует тромбообразованию.

Нарушением метаболизма липопротеидов можно объяснить ряд изменений в системе гемостаза, усугубляющих атеротромбоз. Процесс свертывания крови вызывается происходящей на клеточной поверхности активацией фактора VII, что имеет место при пищевой липидемии и усиливается при увеличении в плазме концентрации насыщенных жирных кислот. В результате активации фактора VII усиливается синтез фибриногена, индуцирующего агрегацию тромбоцитов и образование фибринового сгустка.

Таким образом, накопленные к настоящему времени фундаментальные знания о метаболизме липопротеидов служат основой как для проведения более дифференцированной диагностики атерогенных ДЛП, так и для разработки эффективных схем коррекции липидных нарушений, что позволяет достичь поставленных задач при лечении различных категорий пациентов, относящихся к группе высокого риска.

Принципиально новым подходом в коррекции ДЛП как одного из основных факторов риска КБС является оценка не только степени выраженности и типа ДЛП, но и суммарного (общего, тотального, абсолютного, глобального) риска КБС. Величина суммарного риска КБС определяется наличием и степенью выраженности всех имеющихся у конкретного человека факторов риска, что обусловлено многофакторной этиологией атеросклероза. В эпидемиологических проспективных исследованиях было показано, что частота возникновения острых эпизодов КБС (острый инфаркт миокарда смертельный или несмертельный и внезапная смерть) значительно выше при сочетании факторов риска, даже умеренно выраженных, чем при наличии одного изолированного фактора риска, даже очень высокого по уровню.

Исходя из этого, группа экспертов трех Европейских научных обществ, объединяющих специалистов в области сердечно-сосудистых заболеваний (по изучению гипертонии, атеросклероза и общества кардиологов), разработала методику коррекции факторов риска, прежде всего ГЛП и артериальной гипертонии, с использованием данных по оценке суммарного риска развития острых эпизодов (осложнений) КБС в ближайшие 10 лет.

Суммарный риск рассчитывается по прогностическим программам, составленным на основании данных проспективного наблюдения за заболеваемостью и смертностью в больших выборках населения, обследованных первично на наличие и уровень возможных факторов риска КБС. Суммарный риск рассчитывается либо по таблицам, опубликованным в зарубежной и отечественной литературе, так называемым специальным «счетчикам риска», выпускаемым рядом фармацевтических компаний, либо с помощью компьютерных программ, например подготовленной немецкими исследователями программы, созданной на основании эпидемиологического проспективного исследования программы PROCAM.

Схема показаний к лечению гиперхолестеринемии с учетом уровня общего холестерина и суммарного коронарного риска (риска КБС)

Тактика коррекции ДЛП строится исходя из уровня липидов (в основном общего ХС и ХС ЛНП) и из значений суммарного риска КБС каждого пациента (см. схему). При суммарном риске менее 20% предпочтительна немедикаментозная коррекция ДЛП, то есть оздоровление образа жизни по трем направлениям: гиполипидемическая диета, отказ от курения, физическая активация. При суммарном риске более 20% наряду с методами коррекции образа жизни решается вопрос о медикаментозном лечении ДЛП.

В рекомендациях европейских специалистов основными факторами высокого риска КБС считаются наличие самой КБС, возраст и пол, курение, уровень систолического артериального давления и уровень ХС сыворотки крови. Нормальным предлагается считать уровень общего ХС<5.0 ммоль/л (190 мг/дл). Среди дополнительных факторов риска, повышающих риск КБС, указываются следующие:

  • наличие данных, позволяющих предположить наличие семейной формы ДЛП;
  • наличие сахарного диабета, при котором риск КБС у мужчин возрастает в два раза, а у женщин — более чем в два раза;
  • положительный семейный анамнез по ССЗ;
  • низкий уровень антиатерогенного ХС ЛВП: ниже 1 ммоль/л (39 мг/дл) у мужчин и ниже 1,1 ммоль/л (43 мг/дл) у женщин;
  • повышенный уровень ТГ — более 2,0 ммоль/л (180 мг/дл).

В настоящее время используется несколько видов медикаментозных препаратов, эффективно снижающих уровень общего ХС, в основном за счет снижения ХС ЛНП, а также снижающих ТГ и повышающих ХС ЛВП:

  • статины — ингибиторы фермента ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента синтеза ХС;
  • фибраты — производные фиброевой кислоты, действующие через активацию регулятора синтеза ряда белков, вовлеченных в обмен липопротеидов;
  • ионообменные смолы — секвестранты жирных кислот в кишечнике;
  • никотиновая кислота и ее производные, влияющие на обмен жирных кислот и липопротеидлиполиз.

Поскольку по каждому классу препаратов в отечественной и зарубежной литературе имеется громадное количество публикаций, остановимся только на характеристике нового статина — розувастатина — и на данных, касающихся применения новой формы хорошо известного статина флувастатина — лескола XL 80 мг.

Розувастатин является новым синтетическим статином, который гидрофилен, метаболизирует с участием цитохрома Р450 ЗА4, как и большинство других статинов. Розувастатин имеет довольно длительное время полужизни в плазме — 20 часов, что свидетельствует о значительном времени ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, близком к таковому у аторвастатина.

Надо отметить, что в сравнительном исследовании, в ходе которого назначались аторвастатин в дозе 10 мг и розувастатин в дозах 5 мг и 10 мг, последний снижал ХС ЛНП в большей степени (на 40% и 43% соответственно), чем аторвастатин (35%). Кроме того, розувастатин более эффективно повышал ХС ЛВП (на 12-13%) по сравнению с аторвастатином (не более чем на 8%) . Розувастатин в комбинации с ниацином (1-2 г) снижает уровень ТГ на 34-39%, повышает ХС ЛВП на 17-24%, снижает атерогенный Лп (а) на 18-20%.

Профиль безопасности розувастатина близок к другим статинам . Большие плацебо-контролируемые исследования показали, что количество побочных явлений при применении розувастатина приближалось к таковому для плацебо. Клинически значимое повышение АЛТ, превышающее верхний предел нормы (ВПН) в 3 раза, было зарегистрировано у 0,5% пациентов. Миопатии с повышением креатинкиназы (КК) выше 10-кратного ВПН отмечались у 0,2% пациентов, которые получали максимальную дозу розувастатина — 80 мг.

Синтетический статин флувастин, хорошо известный с начала 90-х годов, в последние 2-3 года привлек внимание исследователей и врачей в связи с появлением новой замедленно высвобождающейся формы — лескола XL (в Российской Федерации лескол XL зарегистрирован как лескол ЭЛ). Одна таблетка лескола XL содержит 80 мг флувастатина, находящегося в гелевом матриксе (на гидрофильной целлюлозной матрице), что обеспечивает медленное 8-часовое высвобождение препарата из таблетки и позволяет повышать однократную дозу с 80 мг до 320 мг, избегая опасных пиковых подъемов концентрации препарата в плазме крови.

Преимущества использования обычного препарата лескола в дозах 20 мг и 40 мг в день с достижением снижения уровня ХС ЛНП на 20% и 26% были обусловлены наименьшей опасностью развития миопатий и рабдомиолиза по сравнению с другими статинами. Это связано с тем, что изоформа цитохрома Р450 2С9, через которую катаболизирует флувастатин, отличается от изоформы ЗА4, через которую катаболизируют другие статины, а также фибраты, никотиновая кислота, циклоспорины и многие другие препараты, что повышает риск побочных явлений.

Для флувастатина описан целый ряд плейотропных антиатерогенных эффектов: положительное влияние на тромбообразование и фибринолиз, на воспалительные и иммунологические процессы, антиоксидантные системы, пролиферацию гладкомышечных клеток и другие реакции в атеросклеротической бляшке .

Антиатерогенное действие лескола было продемонстрировано в ангиографическом исследовании LCAS . В исследование были включены 429 больных с умеренной гиперхолестеринемией и документированным ангиографическим коронарным атеросклерозом. За 2,5 года лечения лесколом (40 мг) минимальный диаметр просвета сосуда на месте стеноза сократился на 0,028 мм, тогда как в группе плацебо отмечалось более радикальное сокращение — на 0,1 мм. При этом в первой группе достоверно увеличилась перфузия миокарда, регрессировало поражений на 76% больше, а пациентов с новыми поражениями было на 41% меньше, чем в группе плацебо.

Целесообразность повышения дозы флувастатина до 80 мг подтвердили данные исследования, в ходе которого флувастатин в этой дозе с успехом применялся в течение 4 лет после операции транслюминальной ангиопластики . В этом исследовании (Lescol Intervention Prevention Study, LIPS), длившемся 4 года, приняли участие 1677 пациентов. Риск развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений в группе, получавшей 80 мг лескола, оказался на 22% ниже, чем в группе плацебо, а в группе больных сахарным диабетом — на 47% ниже. Кривые выживаемости больных без осложнений стали расходиться уже через год после начала лечения. Указанные выше клинические эффекты наблюдались при снижении ХС ЛНП на 27%, ТГ на 14% и повышении ХС ЛВП на 22%. При приеме флувастатина в дозе 80 мг отмечалась хорошая переносимость препарата. Значимого повышения активности КК или признаков миопатии не наблюдалось.

На основании данных исследований FLARE , LIPS флувастатин в дозе 80 мг можно считать достаточно эффективным средством профилактики атеросклероза у больных КБС как до, так и после транслюминальной ангиопластики.

Что касается медленно высвобождающейся формы лескола XL в дозе 80 мг, то недавний сравнительный анализ, проведенный на 1674 больных, участвующих в трех плацебо-контролируемых исследованиях, показал: по гипохолестеринемическому эффекту она близка к таковому у обычной формы флувастатина в дозе 80 мг и превосходит показатели, характерные для обычной формы флувастатина в дозе 40 мг. При лечении лесколом ХL 80 мг уровень ХС ЛВП увеличивался на 8,7-21%, уровень ТГ снижался на 31% (при исходно высоком ТГ — более 7,8 ммоль/л). Лечение лесколом XL привело к снижению ХС ЛПНП на 38% и отношения ХС ЛНП/ХС ЛВп на 38,1%, уровня апо В на 25,3%. Толерантность лескола XL была хорошей и не отличалась от таковой у флувастатина в дозе 40 мг. Таким образом, лескол XL показал хорошую толерантность и может быть признан эффективным при гиполипидемическом лечении .

В целях выяснения степени безопасности новой формы лескола XL в отношении миопатии и повышения активности фермента КК был проведен анализ нескольких исследований, в ходе которых эффект препарата сравнивался с действием обычной формы флувастатина в дозе 20 мг и 40 мг, а также плацебо. Исследования проводились на большом количестве пациентов — 8951 человек . При продолжительности лечения 48 недель во всех группах отмечалось примерно одинаковое увеличение активности КК, превышающее в 5 раз верхнюю границу нормы (ВГН): для лескола XL оно составило 5 на 1720 человек, то есть 0,3%, в группе плацебо этот показатель составил 0,9%. Увеличения активности КК в 10 раз выше ВГН для лескола XL не наблюдалось, для обычного флувастатина в дозе 40 мг оно составило 0,3%, 20 мг — 0,2%, для плацебо — 0,2%. Тот факт, что осложнения в виде миопатии возникают у больных чрезвычайно редко, можно объяснить высокой степенью связывания флувастатина с белками и низкой концентрацией флувастатина в системном кровотоке при использовании формы с замедленным высвобождением.

Для выяснения безопасности, толерантности и фармакокинетики новой формы флувастатина медленного высвобождения в дозе 80, 160, 320 и 640 мг в день в течение 13 дней проводилось специальное плацебо-контролируемое исследование на 40 пациентах с гиперхолестеринемией. Исследование показало безопасность и хорошую толерантность лескола XL в дозах 80, 160 и 320 мг. В задачи исследования не входило установление гиполипидемической активности лескола XL в используемых дозах, однако следует отметить, что уровень ХС ЛНП в зависимости от дозы снижался на 36-59%, а уровень ТГ — на 14-29%.

Таким образом, можно заключить, что семейство эффективных липиднормализующих и антиатеросклеротических препаратов — статинов — продолжает пополняться новыми препаратами, тогда как уже имеющиеся лекарственные средства совершенствуются и становятся более безопасными. Можно не сомневаться, что эти препараты найдут свое место в профилактике и лечении заболеваний, обусловленных атеросклерозом.

Литература

Что такое липопротеины? [таблица по видам и функциям]

Синтез, превращение, транспорт и утилизация жиров в организме происходит через образование сложных соединений. Они переносят жирные вещества через водную среду (цитоплазму клеток, межклеточные пространства, плазму), т. е. делают их водорастворимыми. Этими соединениями являются липопротеиды, которые в зависимости от плотности делятся на несколько видов. Плотность обеспечивается химической структурой, молекулярным строением, что все вместе и влияет на специфику выполняемых ими функций.

Следовательно, липопротеиды крови – главные показатели жирового обмена. На основании их соотношения в плазме вычисляется риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с этим липопротеины еще классифицируют на атерогенные и антиатерогенные. А для определения их концентрации проводят анализ венозной крови на липидограмму.

Отличий между липопротеином и липопротеидом нет. Это одно и тоже

Липопротеиды – что это

Исходя их названия, липопротеины – это комплексы жиров и белков.

  1. Жиры представлены холестерином и его эфирами, триглицеридами, жирорастворимыми витаминами и фосфолипидами. Они используются в построении клеточных мембран с обеспечением их избирательной проницаемости, производстве стероидных гормонов (коры надпочечников, мужских и женских половых желез), витамина D. Жирные компоненты липопротеинов служат катализаторами некоторых химических реакций и главным источником энергии. Жиры в своем большинстве синтезируются тканями, и только пятая их часть поступает с пищей.
  2. Белковый компонент представлен аполипопротеинами – специальными белками, специфичными для каждой фракции липопротеинов. Они образуются в организме человека рядом с местами синтеза или поступления жиров (в печеночных, нервных и клетках кишечного эпителия). Структура белка-переносчика рассчитана на транспорт липидов в водной среде: один его конец, жирорастворимый, обращен внутрь соединения и связан с каплей жира, другой, водорастворимый, выведен наружу, он взаимодействует с окружающей биологической жидкостью.

Логично, что молекулы липопротеидов имеют приближенную к шару форму, где роль ядра выполняет жирный компонент, а роль оболочки – белковый. Транспортные формы липидов разнятся между собой не качественной структурой, а процентным отношением входящих в них веществ: чем меньше жиров и больше белков в их составе, тем они плотнее. Отличаются они и размерами, причем с увеличением плотности их диаметр уменьшается.

В норме биохимия липопротеинов динамична, и их уровень постоянно меняется. Он зависит от:

  • пола;
  • возраста;
  • двигательной активности;
  • давности приема пищи;
  • времени суток и года;
  • гормонального состояния (половая зрелость, беременность, лактация).

Анализ плазмы крови на липопротеины каждого пациента сверяют со специально разработанными таблицами норм, учитывающими основные физические параметры. Но главное значение для оценки липидного обмена играет не так соответствие нормальным показателям, как соотношение липопротеидов между собой.

Классификация липопротеинов

«Сборка» липопротеидов осуществляется по схеме: разрозненный синтез эндогенных (собственных) жиров и белков → соединение жира с небольшим количеством протеина с образованием липопротеидов очень низкой плотности → присоединение еще немного белка с образованием липопротеинов промежуточной плотности → следующее наращивание белка с образованием низкоплотных липопротеидов.

Низкоплотные липопротеины доставляются кровью к нуждающимся тканям организма, фиксируются на специфичных к ним клеточных рецепторах, отдают жирные компоненты и присоединяют белковые. Следовательно, они уплотняются, в результате чего получаются высокоплотные липопротеиды. ЛПВП отсоединяются от рецепторов, направляются в печень, где преобразовываются в желчные кислоты, которые и выводят остатки неиспользованного жира в кишечник для утилизации.

Если речь идет об экзогенных липидах, поступающих с пищей, то они также связывается с белком. Но процесс останавливается на первом, и единственном, этапе. Образованные липопротеины носят название «хиломикроны», они поступают в лимфу, а затем уже в кровь.

А теперь – о каждой фракции по отдельности.

ХМ (хиломикроны)

Это – наиболее крупные жиробелковые частицы, на 90% состоящие из триглицеридов. Их то и переносят хиломикроны. В обмене холестерина и других липидов ХМ большой роли не играют.

  1. Образовавшись в кишечнике, хиломикроны попадают в лимфатические сосуды и заносятся в грудной лимфатический проток. А из него – транспортируются в кровеносное русло посредством апобелков А и В-48.
  2. В просвете сосудов первичные хиломикроны заимствуют у высокоплотных липопротеинов еще и апобелки С II и Е, в результате чего созревают и становятся полноценными донорами триглицеридов.
  3. Под влиянием фермента липазы, выделяемого клетками сосудистой выстилки, соединение с тремя жирными кислотами распадается на единичные 3 фрагмента. Они используются непосредственно на месте или соединяются с альбумином и транспортируются к отдаленным тканям-потребителям (мышечной, жировой, почечной, селезеночной, костномозговой и к лактирующей молочной железе).
  4. В итоге в составе ХМ остается очень мало полезных веществ. Это – остаточные хиломикроны, захватываемые печенью и используемые ею для синтеза эндогенных жиров.

Так как хиломикроны переносят экзогенные жиры, то в норме их можно обнаружить в крови только после приема пищи. Затем их концентрация падает до микродоз, которые при анализе не выявляются. Полное выведение заканчивается через 12 часов.

ЛПОНП (очень низкая плотность)

Эти соединения образуются в печеночных клетках в результате связывания апобелка В-100 с липидами, синтезируемыми из остаточных хиломикронов и из глюкозы. Среди них, как и в случае с ХМ, преобладают триглицериды, которые составляют уже 65%. Количество холестерина и фосфолипидов хоть и больше в 3 раза, тем не менее ЛПОНП также не являются основными их переносчиками.

Попадая в плазму, ЛПОНП проходят те же стадии метаболизма, что и хиломикроны, аналогично обогащаясь апобелками С II и Е, пополняя жировые и энергетические запасы организма и превращаясь в остаточные формы. Зрелые ЛПОНП несколько плотнее ХМ и в 2,5–25 раз меньше в диаметре. Они обладают слабой атерогенностью, но в совокупности с другими факторами риска приводят к развитию атеросклероза сосудов.

ЛППП (промежуточная плотность)

Так называются остаточные ЛПОНП. Являются непосредственными предшественниками низкоплотных липопротеинов. ЛППП практически в 2 раза меньше ЛПОНП, всех жирных компонентов в них приблизительно поровну, апобелки (Е и В-100) составляют уже ⅕ часть молекулы. Они ничего не переносят: основная функция ЛППП – быть матрицей для синтеза ЛПНП.

ЛПНП (низкая плотность)

Липопротеиды с промежуточной плотностью вылавливаются печенью и либо в печеночных клетках, либо в пространствах между ними, обогащаются холестерином, фосфолипидами и апобелком В-100. Процентное содержание триглицеридов в них ничтожно, зато холестерол уже составляет 50%. Поэтому ЛПНП и играют основную роль в его переносе от места выработки к периферическим тканям.

Что такое липопротеин (а)?

Низкоплотные липопротеины проникают в клетки организма и распадаются на составляющие, используемые в разных направлениях. «Обнищавшие» ЛПНП богаты на белок, поэтому плотность их автоматически становится высокой.

ЛПВП (высокая плотность)

Липопротеин высокой плотности наполовину состоит из белкового компонента, ⅕ часть занимает холестерин, еще ⅕ — фосфолипиды, и совсем чуть-чуть – триглицериды. Следовательно, переносом последнего ЛПВП не занимаются. Они обеспечивают транспорт оставшегося после участия в обмене веществ холестерина к печеночным клеткам для утилизации, а также поставляют всем клеточным структурам фосфолипиды для построения их мембран.

Кроме того, ЛПВП по пути к печени обмениваются белком, холестерином и его эфирами с другими липопротеинами. Являясь главным транспортировщиком холестерола в место его уничтожения, высокоплотные липопротеиды были названы «хорошими».

Единицей измерения липопротеинов является ммоль/л или мг/дл. В анализ на липидный профиль входит определение как самих фракций липопротеинов, так и общего для них всех холестерина, а также триглицеридов и коэффициента атерогенности (степени риска развития атеросклеротических бляшек). Исследование проводится натощак после 2–3-дневной щадящей диеты, ограничения физической и психоэмоциональной нагрузки и отказа от курения за полчаса до взятия крови.

Нарушение состава липопротеинов крови

Главенствующая роль в нарушении обмена жиров отводится «плохим» липопротеидам. К ним относятся ЛПНП, основная функция которых – встраивание холестерина в поврежденные цитоплазматические мембраны. Он, как внутренняя прослойка сендвич-панели, укрепляет клеточные оболочки и оптимизирует их пропускную способность. Но при избытке ЛПНП и поврежденной сосудистой выстилке холестерин откладывается в толще артерий, приводя к образованию атеросклеротических бляшек.

Липидограмма (липидный профиль, спектр) – что это за анализ?

Подобное отклонение от нормы может быть связано с чрезмерным поступлением, усиленным синтезом или недостаточным выведением холестерола.

  1. Много жиров содержится в продуктах животного происхождения, поэтому при частом нарушении принципов здорового питания в крови увеличивается содержание «плохих» липопротеинов.
  2. Нарушение состава жиробелковых комплексов развивается и в результате генетических поломок. Причиной модификации липидного обмена является наследственная ферментативная недостаточность или дефект захватывающих рецепторов. В такой ситуации дислипопротеинемия передается от родителей детям и обнаруживается уже в молодом возрасте.
  3. Фоновым заболеванием для нарушения обменных процессов является патология щитовидной железы с гипотиреозом, болезни почек и печени с недостаточностью, инфекции и интоксикации.
  4. Некоторые заболевания становятся как следствием, так и причиной изменения синтеза и выведения липопротеинов: гипертония, сахарный диабет, злокачественные опухоли.
  5. Способствует дислипидемии стресс, курение, неконтролируемый прием некоторых лекарств, гиподинамия, недосыпание.

На состояние организма влияет и недостаток липопротеидов. При гиполипопротеинемии падает скорость регенераторных процессов, возникают гормональные нарушения, выборочная витаминная недостаточность, расстройства пищеварения, депрессии, снижение умственных способностей. Причиной низкого уровня липопротеинов является:

  • недостаточное поступление жиров при нерациональных диетах;
  • нарушенный синтез больной печенью (при циррозе, токсических поражениях);
  • изъян в белках-переносчиках (при наследственном акантоцитозе).

Дислипидемии: липиды и липопротеины, метаболизм и участие в атерогенезе

Русский Медицинский Журнал начинает серию публикаций по проблеме атеросклероза и связанных с ним осложнений

Среди множества факторов, ассоциирующихся с ИБС, наиболее строго с риском коронарных событий связаны следующие: нарушение липидного обмена, артериальная гипертония, курение и сахарный диабет. Многочисленные экспериментальные, клинические и эпидемиологические данные убедительно свидетельствуют о ключевой роли дислипидемии в патогенезе атеросклероза и его клинических проявлений. В популяциях с относительно низким уровнем общего холестерина (ХС) и ХС липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), таких как Китай и Япония, распространенность ИБС остается низкой, несмотря на высокое распространение курения и артериальной гипертонии. В Фремингемском исследовании длительное наблюдение за лицами без ИБС и новообразований показало, что уровень общего ХС прямо связан с общей и сердечно-сосудистой смертностью у мужчин и женщин моложе 50 лет .

Стратегия первичной и вторичной профилактики ИБС основывается на результатах крупных клинических исследований, которые показали, что снижение общего ХС и ХС ЛПНП приводит к достоверному снижению риска возникновения ИБС и общей смертности . Знание метаболизма липидов и липопротеинов в норме позволяет лучше представлять механизмы тех нарушений, которые лежат в основе наиболее часто встречающихся дислипидемий, и более целенаправленно проводить коррекцию этих нарушений.

Что такое липиды и липопротеины?

К липидам (жироподобным веществам) крови относятся ХС, триглицериды и фосфолипиды. Около 700–1000 мг ХС синтезируется в организме и примерно 300–500 мг поступает с пищей . Синтез ХС осуществляется в клетках почти всех органов и тканей, однако в значительных количествах он образуется в печени – 80%, в стенке тонкой кишки – 10% и коже – 5%. ХС – обязательная составная часть мембран клеток человека, используется для образования кортикоидных и половых гормонов, желчных кислот и витамина D.

В крови липиды циркулируют в составе липопротеинов – липидно-белковых комплексов. Все липопротеины имеют одинаковую структуру: состоят из гидрофобного ядра, в котором находятся эфиры ХС и триглицериды, и гидрофильной поверхностной части, представленной фосфолипидами, свободным ХС и специфическими белками – апопротеинами (табл. 1). Липопротеины различаются по содержанию липидов, плотностью при ультрацентрифугировании, подвижностью при электрофорезе и апопротеинами. Липопротеины делятся на классы в зависимости от плотности. Основные липопротеины плазмы: хиломикроны, липопротеины очень низкой, промежуточной, низкой и высокой плотности.

Метаболизм липопротеинов

Хиломикроны – самые крупные липопротеиновые частицы. Хиломикроны богаты триглицеридами, содержат апопротеин В-48 в качестве главного структурного белка и транспортируют экзогенные (пищевые) жиры и ХС из кишечника в печень и периферические ткани. Они образуются в эндоплазматическом ретикулуме кишечника, секретируются в лимфу и затем через грудной проток попадают в кровь. Период полужизни хиломикронов составляет 5–20 мин. Плазма крови здоровых людей, при взятии крови натощак, практически не содержит хиломикронов.

Хиломикроны

После секреции хиломикроны получают апопротеины Е, С-I, C-II и C-III от липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). В кровотоке под действием фермента липопротеинлипазы, связанной с протеогликанами эндотелиальных клеток и активируемой с помощью апопротеина C-II, происходит гидролиз триглицеридов в составе хиломикронов. При этом хиломикроны подвергаются ремоделированию с образованием остатков (ремнант), которые имеют плотность липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), и затем – липопротеинов промежуточной плотности . Ремнанты хиломикронов, содержащие апопротеин В-48 и обогащенные апопротеином Е, захватываются гепатоцитами с помощью рецепторов, имеющих высокое сродство с апопротеином Е.

Параллельно печень секретирует богатые триглицеридами ЛПОНП, содержащие на поверхности молекулу апопротеина В-100 . В пробах крови, взятых натощак, на долю ЛПОНП приходится около 10–15% общего ХС и практические все триглицериды крови. Апопротеин В-100, синтезируемый в печени, является составной частью не только ЛПОНП, но и липопротеинов промежуточной плотности и ЛПНП, поэтому их относят к содержащим апопротеин В липопротеинам крови.

ЛПОНП являются транспортной формой эндогенных триглицеридов, на долю которых приходится около 50–70% массы частицы . Если апопротеин В-100 – интегральная часть ЛПОНП, то апопротеины Е, С-I, C-II и C-III поступают к частицам ЛПОНП уже в кровотоке от ЛПВП. Печень может секретировать как крупные, так и мелкие ЛП, богатые триглицеридами, с плотностью от липопротеинов промежуточной плотности до ЛПОНП .

Примерно половина секретированных ЛПОНП обратно захватывается печенью . Другая половина ЛПОНП после гидролиза триглицеридов в составе этих частиц под действием фермента липопротеинлипазы преобразуется в липопротеины промежуточной плотности. Липопротеины промежуточной плотности, содержащие апопротеин Е, так же как и частицы ЛПОНП, имеют два пути метаболизма . Одна их часть удаляется из кровотока печенью с помощью рецепторов к ЛПНП. Другая же часть липопротеинов промежуточной плотности подвергается воздействию печеночной липазы, что ведет к гидролизу оставшихся триглицеридов с образованием ЛПНП. В процессе образования ЛПНП большая часть апопротеинов Е, С-I, C-II и C-III покидает ремнанты ЛПОНП и вновь ассоциируются с ЛПВП.

Конечный продукт этого метаболического каскада – ЛПНП, основной переносчик эндогенного ХС в крови (транспортирует около 70% общего ХС плазмы). Его липидное ядро почти полностью состоит из эфиров ХС. Одна молекула апопротеина В-100 на поверхности ЛПНП обеспечивает распознавание, связывание и удаление около 75% частиц ЛПНП из циркуляции с помощью апо В/Е-рецепторов печени и периферических клеток. Около 3/4 ЛПНП удаляется печенью, а остальная часть – внепеченочными тканями .

Период полужизни ЛПНП в крови – 2,5 дня. ЛПНП имеют два потенциальных метаболических исхода. Первый путь метаболизма – связывание с апо В/Е-рецепторами печени, клеток надпочечников и периферических клеток, включая гладкомышечные клетки и фибробласты. В норме рецептор-опосредованным путем удаляется около 75% ЛПНП из циркуляции. После проникновения в клетку частицы ЛПНП подвергаются деградации с высвобождением свободного ХС, который выполняет регуляторную роль в метаболизме ХС – при избытке внутриклеточного ХС, через взаимодействие с геном рецептора ЛПНП, подавляет синтез рецепторов к ЛПНП . И наоборот, при низком уровне внутриклеточного ХС синтез рецепторов к ЛПНП возрастает.

Альтернативный путь катаболизма частиц ЛПНП – окисление. Перекисно-модифицированные ЛПНП, образовавшиеся в результате воздействия эндотелиальных клеток, гладкомышечных клеток или моноцитов/макрофагов слабо распознаются апо В/Е-рецепторами, но быстро распознаются и захватываются так называемыми скэвенджер (в переводе с англ. scavenger – мусорщик) -рецепторами макрофагов . Этот путь катаболизма ЛПНП в отличие от рецептор-зависимого пути, не подавляется при увеличении количества внутриклеточного ХС. Продолжение этого процесса приводит к превращению макрофагов в переполненные эфирами ХС пенистые клетки – компоненты жировых пятен. Последние являются предшественниками атеросклеротической бляшки.

Замедление удаления ЛПНП из кровотока, отмечаемое у больных с семейной гиперхолестеринемией и сопровождаемое резким увеличением концентрации общего ХС и ХС ЛПНП, вызвано дефицитом специфичных рецепторов, которые распознают апопротеин В в составе ЛПНП. За это открытие ученые J.L. Goldstein и M.S. Brown в 1985 г. были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины.

ЛПВП – самые мелкие липопротеиновые частицы. На их долю приходится 20–30% общего ХС крови, но из всех липопротеинов именно эти частицы содержат наибольшее количество фосфолипидов и белка. ЛПВП образуются в печени и кишечнике в виде незрелых дисковидных частиц, состоящих из фосфолипидов, апопротеинов семейства А (А-I и А-II) и ХС. Еще один источник ЛПВП – это преобразование липопротеинов и апопротеинов в процессе метаболизма и ремоделирование богатых триглицеридами частиц – хиломикронов и ЛПОНП.

Основная функция ЛПВП в обмене липопротеинов – обеспечение обратного транспорта ХС. Обратный транспорт ХС – позитивный процесс, с помощью которого ХС возвращается из периферических тканей в печень для дальнейшего катаболизма. По современным представлениям, незрелые частицы ЛПВП – хорошие акцепторы свободного ХС . Свободный ХС на поверхности ЛПВП эстерифицируется с образованием эфиров ХС. В роли катализатора эстерификации свободного ХС выступает фермент лецитин-холестерин-ацетилтрансфераза, а в качестве кофактора – апопротеин А-1, структурный белок ЛПВП. Образованные эфиры ХС перемещаются с поверхности частиц ЛПВП в гидрофобное ядро, освобождая таким образом дополнительную поверхность для свободного ХС. По мере накопления в ядре эфиров ХС, дисковидные частицы ЛПВП преобразуются в сферические, богатые холестерином ЛПВП. Эфиры ХС из ЛПВП и содержащих апопротеин В липопротеинов захватываются гепатоцитами через рецептор-опосредованный эндоцитоз или с помощью скэвенджер-рецепторов .

За сутки в организме человека окисляется около 500 мг ХС в желчные кислоты, примерно такое же количество выделяется с фекалиями и около 100 г – с кожным жиром. Свободный, неэстерифицированный ХС содержится в мембранах клеток. Мозг, желчь и эритроциты содержат только свободный ХС, скелетная мышца и надпочечники – и свободный, и эстерифицированный ХС .

Атерогенные и неатерогенные липопротеины

Липопротеины различаются и по участию в атерогенезе. Атерогенность липопротеинов частично зависит от размера частиц. Самые мелкие липопротеины, такие как ЛПВП, легко проникают в стенку сосуда, но также легко ее покидают, не вызывая атеросклероз. Богатые триглицеридами частицы – хиломикроны и крупные ЛПОНП, как полагают, не атерогенны, но их избыток может вызвать острый панкреатит. Что касается остатков липолиза богатых триглицеридами липопротеинов – ремнант хиломикронов и липопротеинов промежуточной плотности, то они считаются атерогенными. ЛПНП, липопротеины промежуточной плотности и мелкие ЛПОНП достаточно малы, чтобы проникать в стенку сосуда, и в случае химической модификации (вследствие окисления) легко задерживаются в сосудистой стенке.

ЛПНП

ЛПНП – наиболее атерогенные липопротеины крови. Строгая, независимая прямая связь между уровнем ХС ЛПНП и риском ИБС четко установлена как у мужчин, так и у женщин, у лиц без признаков ИБС и больных ИБС. По расчетам, увеличение концентрации ХС ЛПНП на 1% может привести к увеличению риска ИБС на 2–3 %.

Наиболее яркий пример связи уровня ХС ЛПНП с атеросклерозом и ИБС – семейная гиперхолестеринемия. Содержание ХС ЛПНП при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии повышено до 7–10 ммоль/л (270– 390 мг/дл), а при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии уровень ХС ЛПНП может достигать крайне высоких значений – 12–31 ммоль/л (465–1200 мг/дл). В случае семейной гиперхолестеринемии, особенно гомозиготного характера, преждевременная ИБС возникает даже при отсутствии других факторов риска.

Клинические исследования со статинами (общее число включенных – более 30 000 человек, убедительно продемонстрировали, что снижение ХС ЛПНП ассоциируется с достоверным снижением таких осложнений, как кардиальные события (новый инфаркт миокарда и/или смерть от ИБС) и общая смертность. Согласно современным рекомендациям снижение концентрации ХС ЛПНП – стратегическая цель профилактики ИБС и основная задача диетического и медикаментозного вмешательства при дислипидемии.

Прямое определение концентрации ЛПНП в крови – дорогостоящая и трудоемкая задача. В большинстве случаев определяют содержание общего ХС, триглицеридов и части ХС, транспортируемой ЛПВП, а концентрацию ХС ЛПНП рассчитывают по формуле Friedwald :

ХС ЛПНП, ммоль/л=Общий ХС – ХС ЛПВП – (0,45 х триглицериды)

ХС ЛПНП, мг/дл=Общий ХС – ХС ЛПВП – (0,2 х триглицериды)

Расчет ХС ЛПНП по формуле Friedwald правомерен в случае, когда концентрация триглицеридов менее 5 ммоль/л (450 мг/дл) .

Помимо уровня ХС ЛПНП, на риск возникновения ИБС влияет и размер частиц ЛПНП. Триглицериды из ЛПОНП и хиломикронов могут быть перенесены к ЛПНП под действием белка, переносящего эфиры ХС (липид-переносящий белок). Гидролиз триглицеридов в составе этих частиц под воздействием печеночной липазы приводит к образованию ЛПНП частиц, которые отличаются более высоким содержанием апопротеина В и более низким, чем обычно, содержанием ХС, меньшими размерами и большей плотностью, чем нормальные ЛПНП .

По данным проспективных исследований, у людей, у которых в крови преобладают мелкие, плотные частицы ЛПНП (фенотип В), риск ИБС более чем в 3 раза выше, независимо от уровня ХС ЛПНП . Этот тип липидных нарушений часто сочетается с гипертриглицеридемией, сниженным уровнем ХС ЛПВП, повышением артериального давления, абдоминальным ожирением, нарушением чувствительности периферических тканей к инсулину (резистентность к инсулину), нарушенной функцией эндотелия и повышенной склонностью к тромбозу .

Механизм высокой атерогенности мелких плотных частиц ЛПНП остается до конца не выясненным. По сравнению с крупными и плавучими частицами ЛПНП фенотипа А в мелких плотных частицах ЛПНП содержание сиаловой кислоты снижено, что может увеличить их способность связываться с протеогликанами на поверхности артериальной стенки. Атерогенность частиц ЛПНП фенотипа В связывают с низкой связывающей способностью к B/E-рецепторам, длительным периодом их полужизни в плазме, повышением синтеза тромбоксана. В экспериментах in vitro показано, что мелкие плотные ЛПНП больше подвержены перекисному окислению . Однако установлено, что от 33 до 50% вариабельности размеров и плотности частиц ЛПНП определяется генетическими факторами, что указывает на важность модифицируемых факторов для коррекции этих нарушений .

Триглицериды

Все липопротеины содержат триглицериды, но в разных количествах. Наиболее богатые триглицеридами хиломикроны, синтезируемые слизистой тонкого кишечника, и ЛПОНП, синтезируемые в печени. ЛПОНП в норме переносят основную часть триглицеридов и очень быстро метаболизируются (период полужизни менее 1 ч) в отличие от ЛПВП, период полужизни которых составляет несколько дней. ЛПОНП и ЛПВП метаболически тесно связаны, и концентрация ХС ЛПВП снижена, когда содержание ЛПОНП повышено. Некоторые исследователи полагают, что ЛПВП-индикатор, отражение того, что происходит с ЛПОНП . Концентрация триглицеридов значительно варьирует в зависимости от приема пищи и алкоголя.

Единое мнение об истинном значении триглицеридов в отношении увеличения риска ИБС пока отсутствует. При одномерном анализе большинства проспективных исследований уровень триглицеридов до 5 ммоль/л (450 мг/дл) предсказывает риск ИБС, особенно у женщин. Так, в Фрамингемском исследовании риск ИБС был тем выше, чем выше была концентрация триглицеридов . Но когда вводится поправка на другие факторы риска, особенно ЛПВП, независимый эффект триглицеридов исчезает или значительно ослабевает. Однако в последнее время стали появляться факты, свидетельствующие о независимой связи концентрации триглицеридов с риском ИБС. Недавно опубликованы данные исследования Copenhagen Male Study, охватывающего 2906 мужчин в возрасте 52–74 года без ИБС . За 8 лет наблюдения первый инфаркт миокарда возник у 229 из них и риск возникновения ИБС возрастал по мере увеличения исходной концентрации триглицеридов. Метаанализ клинических исследований с общим числом обследованных 46 413 мужчин и 10 864 женщин, проведенный Hokanson и Austin, показал, что триглицериды являются независимым фактором риска ИБС даже после поправки на ХС ЛПВП .

Одна из главных причин, затрудняющих оценку высокого уровня триглицеридов как независимого фактора ИБС – это гетерогенность липопротеинов, богатых триглицеридами, содержащих апопротеин В. По мнению Brewer (1999), также как существует “хороший и плохой” ХС (ХС ЛПВП и ХС ЛПНП), есть два вида гипертриглицеридемии . Некоторые случаи гипертриглицеридемии ассоциируются с высоким риском ИБС, а другие – нет. Например, выраженная гипертриглицеридемия может быть за счет хиломикронов и крупных частиц ЛПОНП, однако они слишком крупные и не могут проникнуть в стенку сосуда. Синдром семейной хиломикронемии, в основе которого лежит дефицит либо липопротеинлипазы – фермента, ответственного за гидролиз триглицеридов, либо апопротеина С-II (кофактора фермента липопротеинлипазы), ассоциируется с низким риском ИБС, но повышенной вероятностью развития острого панкреатита. Также с низким риском ИБС ассоциируется гипертриглицеридемия, вызванная злоупотреблением алкоголя, приемом эстрогенов и некоторыми семейными формами гипертриглицеридемии. В отличие от крупных частиц ЛПОНП мелкие формы ЛПОНП, так же как и липопротеины промежуточной плотности, – атерогенны, и лица с гипертриглицеридемией за счет высокой концентрации мелких ЛПОНП и липопротеинов промежуточной плотности имеют высокий риск ИБС.

При уровне триглицеридов более 180 мг/дл у пациента следует исключить наличие метаболического синдрома, который ассоциируется с высоким риском развития ИБС. Этот синдром характеризуется инсулиновой резистентностью (нарушением чувствительности периферических тканей, в первую очередь скелетной мускулатуры, к действию инсулина), артериальной гипертонией и гиперкоагуляцией, вызванной повышенным уровнем активности ингибитора тканевого активатора плазминогена I типа, VII фактора и увеличением содержания фибриногена. У пациентов с этим синдромом повышено содержание мочевой кислоты и количество мелких плотных частиц ЛПНП фенотипа В. Еще одним важным составляющим этого синдрома является абдоминальный тип распределения подкожной жировой клетчатки (“абдоминальное ожирение”), о наличии которого указывает величина обхвата талии, превышающая 102 см у мужчин и 88 см у женщин .

Недавно были опубликованы результаты исследования, в котором изучали уровень инсулина, размер частиц ЛПНП, а также тип регионального распределения подкожной жировой клетчатки с помощью антропометрии и компьютерной томографии у 165 практически здоровых мужчин. Оказалось, что более 80% мужчин с обхватом талии более 90 см и уровнем триглицеридов более 2 ммоль/л – 180 мг/дл имеют метаболическую триаду: гиперинсулинемию, увеличение концентрации апопротеина В и преобладание мелких плотных частиц ЛПНП . Авторы полагают, что сочетание гипертриглицеридемии (триглицериды более 2 ммоль/л – 180 мг/дл) и абдоминального типа распределения подкожной жировой клетчатки (обхват талии более 90 см) – так называемая гипертриглицеридемическая талия является маркером метаболического синдрома со всеми характерными для этого состояния проявлениями.

ЛПВП

Тесная обратная связь между уровнем ХС ЛПВП и риском ИБС обнаружена у мужчин и женщин, у лиц без клинических проявлений атеросклероза и больных ИБС.

ЛПВП препятствуют развитию ИБС, способствуя обратному переносу избытка ХС из периферических клеток в печень для дальнейшей экскреции. В экспериментах с животными было показано, что рост концентрации ЛПВП с помощью увеличения синтеза апопротеина А-1 предотвращает развитие индуцированного диетой атеросклероза. По популяционным данным, увеличение концентрации ХС ЛПВП на 1 мг/дл ассоциируется со снижением относительного риска ИБС на 2–3% . В то же время при редкой наследственной патологии – болезни Танжера – крайне низкий уровень ХС ЛПВП не сопровождается увеличенной вероятностью ИБС, а очень высокий уровень ХС ЛПВП при дефиците белка, переносящего эфиры ХС, ассоциируется с высоким риском возникновения ИБС.

Механизм обратной взаимосвязи между ХС ЛПВП и ИБС не вполне ясен. ХС ЛПВП обычно снижен, когда уровень триглицеридов высок, и допускается вероятность того, что концентрация ХС ЛПВП – это лишь реципроктное отражение уровня атерогенных ЛП, таких как ЛПОНП. Не исключается, однако, возможность и прямого защитного действия ЛПВП на артериальную стенку с помощью транспорта ХС из артериальной стенки в печень или ингибирования окисления ЛПНП. Еще одна гипотеза заключается в том, что низкий ХС ЛПВП лишь идентифицирует лиц с атерогенным образом жизни, поскольку ХС ЛПВП снижен при курении, ожирении и низкой физической активности.

Отрицательный совокупный эффект различных липидов и липопротеинов плазмы очень важен, так как сочетание гипертриглицеридемии с низким ХС ЛПВП и отношением общий ХС/ХС ЛПВП>5 связан особенно с высоким риском ИБС. Так, например, группа мужчин и женщин – участников Фрамингемского исследования с уровнем триглицеридов >150 мг/дл и уровнем ХС ЛПВП<50 мг/дл имела самую высокую частоту возникновения ИБС и ее нельзя было идентифицировать по уровню ХС ЛПНП, который в этой группе был в пределах 120–125 мг/дл .

Первичные и вторичные дислипидемии

При дислипидемии концентрация липидов и липопротеинов крови выходит за пределы нормы вследствие наследственных или приобретенных состояний, при которых нарушается их образование, разрушение или удаление из циркуляции. Дислипидемии классифицируются в зависимости от того, уровень каких именно липидов и липопротеинов выходит за пределы нормы.

Одна из первых классификаций гиперлипидемий принадлежит Фредриксону (1967) , который, скомбинировав результаты нескольких методов разделения липопротеинов: электрофореза на бумаге, преципитации с гепаринсульфатом и препаративного ультрацентрифугирования, предложил выделять 5 фенотипов гиперлипидемий (табл. 2). К ее недостаткам следует отнести то, что она не разделяет первичные и вторичные дислипидемии, не учитывает уровень ХС ЛПВП и генетические дефекты, лежащие в основе многих нарушений липидного обмена.

Первичные дислипидемии, характеризующиеся гиперхолестеринемией

Многие фенотипы гиперлипидемий генетически детерминированы. Вклад наследственных факторов в вариабельность ЛПНП составляет около 50%. Причиной высокого уровня общего ХС часто является семейная гиперхолестеринемия – моногенное нарушение, вызванное мутацией гена ЛПНП-рецепторов. Частота гетерозиготных форм этого нарушения в большинстве популяций составляет 1 на 500. Обычно от каждого родителя наследуется один ген рецептора ЛПНП. При гетерозиготной форме семейной гиперхолестеринемии у больного имеется только один нормальный ген рецептора ЛПНП, уровень ХС ЛПНП превышает 200 мг/дл, общего ХС плазмы – 300 мг/дл, встречаются ксантомы сухожилий, липоидная дуга роговицы и преждевременно развивается ИБС. На долю гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии приходится до 2–5% всех случаев ИБС у лиц в возрасте до 60 лет.

Редко, в одном случае на миллион встречаются лица, наследующие оба ненормальных гена рецептора ЛПНП, и они, следовательно, являются гомозиготными по признаку семейной гиперхолестеринемии. Уровень ХС у таких больных колеблется в пределах 15,5– 25,9 ммоль/л (600–1000 мг/дл), у них наблюдаются плоские и эруптивные ксантомы сухожилий. Тяжелая и подчас летальная форма коронарной недостаточности развивается уже к 13-19 годам.

Еще одним примером моногенных дислипидемий является семейный дефект апопротеина В (familial defective apo B), вызванный мутацией гена апопротеина В, встречается с частотой 1:500 и тоже сопровождается увеличением концентрации ХС и ХС ЛПНП и высоким риском развития ИБС. Высокие уровни ХС и ХС ЛПНП у пациента с семейным анамнезом преждевременной ИБС должны насторожить относительно наличия семейной гиперхолестеринемии, они являются показанием для исследования концентрации липидов и липопротеинов у близких родственников (родители, дети, братья и сестры).

Наиболее частой причиной изолированной гиперхолестеринемии (IIa тип гиперлипидемии) является полигенная гиперхолестеринемия. Концентрация общего ХС и ХС ЛПНП при полигенной семейной гиперхолестеринемии меньше, чем при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии: у больного отсутствуют ксантомы сухожилий, но преждевременное возникновение ИБС -характерное явление.

Семейная комбинированная гиперлипидемия может проявится в виде IIб или IV типа гиперлипидемии. Ключевым нарушением является увеличение синтеза апопротеина В-100 печенью, что в свою очередь сопровождается увеличением количества богатых триглицеридами липопротеинов в плазме. При IIб типе содержание общего ХС достигает 250–350 мг/дл, при IV типе – отмечается умеренная гипертриглицеридемия, но может быть и существенный рост концентрации триглицеридов. Встречается в популяции с частотой 1 на 100. У больных отсутствуют ксантомы сухожилий, а ИБС возникает в зрелом возрасте.

Первичные дислипидемии с гипертриглицеридемией

Семейная хиломикронемия – редкая наследственная патология, которая характеризуется присутствием хиломикронов в плазме крови, взятой натощак (V тип гиперлипидемии). Содержание триглицеридов в крови резко увеличено, концентрация ХС нормальная или слегка повышена. В основе лежит обусловленное генетическими нарушениями снижение активности фермента липопротеинлипазы или его кофактора апопротеина С-II. Больных беспокоят боли в животе, присутствуют эруптивные ксантомы, развивается сопутствующий панкреатит, но риск ИБС не увеличивается.

Дисбеталипопротеинемия, или III тип гиперлипидемии, характеризуется увеличением количества липопротеинов промежуточной плотности, что проявляется гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией и высокой вероятностью раннего развития ИБС. Встречается с частотой 1 на 5000. В основе дисбеталипопротеинемии лежит полиморфизм гена апопротеина Е. Нормальный фенотип апопротеина Е обозначается как Е-3, а III тип гиперлипидемии вызван наличием изоформы апопротеина Е-2, который эффективно не связывается с апо В/Е-рецепторами клеток и рецепторами к ремнантам, что ведет к нарушению удаления липопротеинов промежуточной плотности и их накапливанию. Липопротеины промежуточной плотности при дисбеталипопротеинемии обладают бета-подвижностью при электрофорезе, обогащены эфирами ХС, захватываются макрофагами, и поскольку этот путь катаболизма не регулируется по механизму обратной связи уровнем внутриклеточного ХС, приводит к превращению макрофагов в пенистые клетки.

Дисбеталипопротеинемия наиболее часто проявляется у гомозигот по апопротеину Е-2. Диагностируется дисбеталипопротеинемия с помощью выявления изоформы апопротеина Е, но величина отношения ХС ЛПОНП/триглицериды плазмы более 0,3 подтверждает диагноз дисбеталипопротеинемии.

Еще одним типом семейной гипертриглицеридемии является семейная эндогенная гипертриглицеридемия (IV тип гиперлипидемии), для которой характерно увеличение содержания в плазме ЛПОНП. Уровень триглицеридов находится в пределах 200-500 мг/дл, концентрация ХС ЛПВП снижена, общего ХС – в норме или умеренно повышена, встречается с частотой 1 на 300 и в ряде случаев приводит к раннему возникновению ИБС.

Вторичные дислипидемии

Наиболее частыми причинами вторичных дислипидемий являются диабет, нефротический синдром, хроническая почечная недостаточность и гипотиреоидные состояния.

Показано, что около 20% больных ИБС страдают сахарным диабетом, но частота ИБС среди диабетиков существенно выше. Атеросклероз – основное осложнение диабета, а ИБС – главная причина заболеваемости и смертности больных с диабетом. Нарушение липидного обмена у больных диабетом, особенно диабетом II типа, характеризуется особым липидным профилем, обозначаемым как “липидная триада” или “диабетическая дислипидемия”:

• гипертриглицеридемией;

• низким уровнем ХС ЛПВП;

• увеличением количества мелких частиц ЛПНП фенотипа В. Именно преобладание в крови мелких, плотных частиц ЛПНП, которые больше, чем более крупные частицы ЛПНП, подвержены окислению и гликолизированию и способствуют развитию дисфункции эндотелия, считается одной из причин повышенного риска ИБС у больных диабетом.

При любом уровне отдельных факторов риска и при любых сочетаниях факторов риска общий риск ИБС у больных с диабетом существенно выше, чем у таких же лиц без диабета. Показано, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных диабетом типа II в 3 раза выше, чем в общей популяции. У этой категории больных также хуже исходы хирургических процедур по восстановлению коронарного кровотока. Американская ассоциация диабета больных с диабетом, но без клинических проявлений коронарного атеросклероза по степени риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений приравнивает к больным с установленной ИБС, а в качестве целевого предлагает уровень ХС ЛПНП< 2,6 ммоль/л (100 мг/дл).

Основным проявлением дислипидемии при нефротическом синдроме является гиперхолестеринемия, в то время как хроническая почечная недостаточность характеризуется гипертриглицеридемией. Гипотиреоз чаще сопровождается гиперхолестеринемией, но гипертриглицеридемия также нередкое явление. Для исключения вторичных дислипидемий требуется как клиническая оценка больного, так и исследования ряда показателей, в том числе: тиреоидных гормонов, трансаминаз, гамма-глутарил трансферазы, альбумина, креатинина, гликолизированного гемоглобина, исследование количества эритроцитов, наличия сахара и белка в моче.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *