Апоптоз казакша

2. Значение и механизм апоптоза

Реферат

Апоптоз, как регулятор иммунной системы

Введение

апоптоз клетка организм гуморальный

Апоптоз – уникальный механизм сигналиндуцированной запрограммированной гибели одной клетки или группы клеток многоклеточного организма. Сигналы, запускающие механизмы апоптоза, активируют ферменты, которые вызывают фрагментацию ДНК на участки 50–300 п.н. и разрушение клетки. После этого начинаются фагоцитоз и элиминация апоптозных телец (дебриса) макрофагами.

Признаками апоптоза являются уменьшение размеров клетки, уплотнение и фрагментация хроматина, скопление его возле ядерной мембраны, уменьшение объема цитоплазмы. При этом гибель клеток не сопровождается воспалением и повреждением тканей. Апоптоз индуцируется большинством веществ (в малых концентрациях), вызывающих некроз, а также сигналами, поступающими от регуляторных клеточных молекул (гормонов, цитокинов, антигенов, суперантигенов, моноклональных антител).

Апоптоз ИКК развивается вследствие поступления «неполных» или недостаточно полных костимуляторных сигналов извне. Сигнал к апоптозу реализуется при взаимодействии его индукторов с мембранной молекулой – антигеном АРО-l/Fas(CD95), относящейся к семейству рецепторов ФНО. APO-MFas экспрессируется на клетках многих типов, a Fas лиганд – в основном па активированных Т-лимфоцитах. Активация Fas обусловливает его взаимодействие с Fas-ассоциированным белком, содержащим домен, индуцирующий смерть клетки.

Связывание прокаспазы 8 с этим доменом сопровождается ее активацией. В свою очередь, активированная форма каспазы 8 разрушает (активирует) еще 9 других прокаспаз, которые завершают процесс апоптоза. Функцией каспазы 3 являются активация 2, 6, 7 и 9 каспаз, конденсация хроматина и фрагментация ДНК. Она наиболее изучена. Процесс апоптоза может быть блокирован рядом белков ингибиторов (bcl-2 и др.).

Апоптоз служит регулятором количества клеточных популяций организма и важным фактором селекции клонов лимфоцитов. Он также играет исключительно важную роль во многих физиологических процессах – эмбриогенезе, формировании нейронов, системы иммунитета, тканевого гомеостаза, иммунологической толерантности. Противоположным апоптозу процессом является некроз – повреждение нормальных тканей.

1. Морфологические проявления апоптоза

Механизмы апоптоза

Белки, участвующие в апоптозе: Апоптосома

1. С помощью сигнала клеточной гибели

2. С помощью CD8+ клеток

3. С помощью гена P53

4. С помощью гена MYC

Апоптоз имеет свои отличительные морфологические признаки, как на светооптическом, так и на ультраструктурном уровне. При окраске гематоксилином и эозином апоптоз определяется в единичных клетках или небольших группах клеток. Апоптотические клетки выглядят как округлые или овальные скопления интенсивно эозинофильной цитоплазмы с плотными фрагментами ядерного хроматина. Поскольку сжатие клетки и формирование апоптотических телец происходит быстро и также быстро они фагоцитируются, распадаются или выбрасываются в просвет органа, то на гистологических препаратах он обнаруживается в случаях его значительной выраженности. К тому же апоптоз — в отличие от некроза — никогда не сопровождается воспалительной реакцией, что также затрудняет его гистологическое выявление.

Таблица 1. Сравнительная характеристика некроза и апоптоза

Признак

Апоптоз

Некроз

Индукция

Активируется физиологическими или патологическими стимулами

Различная в зависимости от повреждающего фактора

Распространенность

Одиночная клетка

Группа клеток

Биохимические изменения

Энергозависимая фрагментация ДНК эндогенными эндонуклеазами.

Лизосомы интактные.

Нарушение или прекращение ионного обмена.

Из лизосом высвобождаются ферменты.

Распад ДНК

Внутриядерная конденсация с расщеплением на фрагменты

Диффузная локализация в некротизированной клетке

Целостность клеточной мембраны

Сохранена

Нарушена

Морфология

Сморщивание клеток и фрагментация с формированием апоптотических телец с уплотненным хроматином

Набухание и лизис клеток

Воспалительный ответ

Нет

Обычно есть

Удаление погибших клеток

Поглощение (фагоцитоз) соседними клетками

Поглощение (фагоцитоз) нейтрофилами и макрофагами

Апоптоз — это механизм гибели клеток, который имеет ряд биохимических и морфологических отличий от некроза.

Наиболее четко морфологические признаки выявляются при электронной микроскопии. Для клетки, подвергающейся апоптозу характерно (рис. 1):

Рис. 1. Последовательность ультраструктурных изменений при апоптозе (справа) и некрозе (слева): 1 — нормальная клетка; 2 — начало апоптоза; 3 — фрагментация апоптотической клетки; 4 — фагоцитоз апоптотических телец окружающими клетками; 5 — гибель внутриклеточных структур при некрозе; 6 — разрушение клеточной мембраны.

Сжатие клетки

Клетка уменьшается в размерах; цитоплазма уплотняется; органеллы, которые выглядят относительно нормальными, располагаются более компактно.

Предполагается, что нарушение формы и объема клетки происходит в результате активации в апоптотических клетках трансглютаминазы. Этот фермент вызывает прогрессивное образование перекрестных связей в цитоплазматических белках, что приводит к формированию своеобразной оболочки под клеточной мембраной, подобно ороговевающим клеткам эпителия.

Апоптоз является генетически запрограммированным защитным механизмом, который направлен на запуск самоуничтожения патологически измененных, мутировавших клеток (содержащих дефектные ДНК), ради сохранения целостности макроорганизма. Как правило, борьба с дефектными клетками не ограничивается только запуском апоптоза, и протекает при активации реакций клеточного и гуморального иммунитета. Проявлением недостаточности апоптоза служит неконтролируемое деление атипичных клеток, то есть образование и рост опухоли. В то же время, усиленный апоптоз может приводить к раннему старению, развитию клеточной аплазии и дегенерации. В настоящее время при разработке современных методов противоопухолевого лечения немало внимания уделяется процессам клеточной регуляции и индукции апоптоза.

Механизм апоптоза

TNF-б и Fas-лиганд (CD178) запускают каскад биохимических реакций, финальным этапом которых является дефрагментация хромосом и гибель клетки. На поверхности клеток организма имеются специальные рецепторы для TNF-б, это TNF-RI (с молекулярной массой 55-60 кДа) и TNF-RII (с молекулярной массой 75-80 кДа), а для Fas-лиганда рецептор Fas / APO-1 (CD95).

TNF-R и Fas / APO-1(CD95) имеют гомологию в экстрацеллюлярных доменах, представленную в виде цистеин богатых доменов и гомологичную последовательность в интрацеллюлярной части рецептора.

Рис. 2. Апоптоз

Связывание TNF-б и Fas-лигандов с рецепторами апоптоза активирует интрацеллюлярные «домены смерти» (DED — death effector domain) этих рецепторов: DED, DED1 и DED2 и ряд посредников, включая церамиды, ras, SAPK / JNK, протеиновые тирозинкиназы, катепсин D и протеазы ICE / CED-3 семейства, которые каскадно проводят смертельный сигнал. Цистеиновые протеазы ICE / CED-3 семейства находятся в составе интрацеллюлярной части рецептора апоптоза в неактивной форме, они относятся к интерлейкин-lв расщепляющим ферментам (ICE). Это семейство включает ряд различных типов протеаз, многие протеазы имеют несколько обозначений. Семейство цистеин-аспартат протеаз ещё называют каспазами.

Активация DED, DED1 и DED2 вызывает каскадную перестройку и активацию протеаз ICE / CED-3 семейства. Первым этапом является превращение не активной про-каспазы-8 в активную каспазу-8. Каспаза-8 активирует каспазу-3 и Bid. Bid взаимодействуя с Bax способствует выходу из митохондрий цитохрома C, который активизирует каспазу-9. В свою очередь активная каспаза-9 приводит к появлению активных каспаз-3, — 6, — 7. В свою очередь активные ICE начинают взаимодействовать с рядом внутриклеточных субстратов: поли-(АДФ-рибозо) полимеразой (PARP), участвующей в репарации ДНК и модификации активности некоторых ядерных белков, ламином В1, топоизомеразой I и Р-актином. Все члены семейства ICE / CED-3 протеаз содержат каталитический остаток цистеина и расщепляют субстраты после аспарагиновой кислоты. Специфическое расщепление PARP, ламина В1, топоизомеразы I и Р-актина под действием ICE-подобных протеаз на большие и малые фрагменты приводит клетку к гибели, так как большие фрагменты этих субстратов и являются активными нуклеазами, которые разрезают хромосомы на фрагменты. Например, PARP расщепляется CPP32 / Yama на два фрагмента 85 и 24 кДа, из которых апоптоз-специфическим является фрагмент 85 кДа. Активация протеаз ICE / CED-3 семейства может происходить и под действием фосфолипидов, например, церамидов, которые способны активировать CPP32 / Yama.

Свободный сфингозин образуемый из церамидов в результате его гидролиза церамидазой так же активирует ICE-подобные протеазы и ускоряет апоптоз.

Рис. 3. Тироксин

Важная роль в осуществлении апоптоза принадлежит тироксину (Т4).

Он регулирует функционирование протеиновой тирозинкиназы, важного элемента реализации сигнала смерти. При недостатке этого гормона щитовидной железы происходит подавление апоптоза.

IL-lв блокирует апоптоз. ICE-подобные протеазы взаимодействуют с IL-lв, а не с PARP, ламином В1, топоизомеразой I и Р-актином. В результате чего не происходит образования активных нуклеаз, и клетка избегает апоптоза.

На взаимодействие TNF-б и Fas-лигандов с TNF-R и Fas / APO-1(CD95) и проведение апоптотического сигнала оказывают влияние Bcl и Bax белки. Так белки Bcl семейства: Bcl-2, Bcl-xL и Bcl-xS блокируют выход цитохрома С из митохондрий и таким образом предотвращают превращение про-каспазы-9 в активную форму, отменяют атоптотический сигнал. В свою очередь Bax белки способствуют выходу цитохрома С из митохондрий и образованию активной каспазы-9, которая инициирует продолжение и активацию апоптотическог каскада, начавшегося с присоединения TNF-б или Fas-лигандов к TNF-R и Fas / APO-1(CD95). Быть или не быть апоптозу зависит от соотношения Bcl и Bax белков в митохондриях. Преобладание экспрессии белков Bcl семейства блокирует запуск апоптоза, а преобладание экспрессии Bax белков способствует реализации сигнала смерти.

Смерть. Некроз. Апоптоз

Смерть.
Некроз.
Апоптоз.
Смерть — это необратимое прекращение
жизнедеятельности организма.
Естественная (физиологическая):
Смерть от перерасхода жизненных
ресурсов (от старости);
Смерть от недостатка жизненных
ресурсов (недоношенность).
Неестественная (патологическая):
Насильственная смерть;
Смерть от заболеваний.
Переход от жизни к смерти привел к
развитию в медицине учения о
терминальных состояниях.
1. Предагональное состояние;
2. Терминальная пауза;
3. Агония;
4. Клиническая смерть.
Характерной особенностью, объединяющей
эти процессы в терминальные состояния,
является быстро нарастающая гипоксия с
развитием ацидоза вследствие накопления
недоокисленных
продуктов
обмена
веществ.
1. Первым этапом умирания является предагональное состояние.
Сознание
затемнено,
рефлексы
ослаблены,
дыхание
поверхностное и частое. Пульс нередко не прощупывается,
тоны сердца ослаблены.
Может длиться несколько часов.
2. Вслед за этим наступает терминальная пауза. Характеризуется
внезапной
остановкой
дыхания,
резким
угнетением
деятельности
сердца,
прекращением
биоэлектрической
активности головного мозга, угнетением роговичных рефлексов.
Длительность до 3 – 4 мин.
3. Агональный период (агония — борьба) — последняя вспышка
борьбы организма за жизнь.
Началом ее служит появление первого вдоха. Резко изменяется
внешний вид умирающего: лицо становится бледным,
землистым, нос заострен, роговица теряет свой блеск,
приоткрывается рот (маска Гиппократа).
Длится от нескольких минут до получаса и более.
4. После остановки дыхания и сердцебиения наступает период
клинической смерти. Торможение распространяется на все
отделы центральной нервной системы, но необратимые
изменения еще не развиваются.
В среднем для человека этот период равен 5 – 6 мин.
Продолжительность этого периода во многом зависит от
энергетических запасов жизненно важных органов.
Последним
этапом
умирания
является
биологическая смерть — период развития
необратимых изменений в организме, в
первую очередь в клетках ЦНС. Хотя
жизнедеятельность других органов и тканей
еще может быть восстановлена.
Так, дыхательный центр иногда удается
оживить через 1 час после наступления
смерти, деятельность сердца — через
несколько
часов.
Электровозбудимость
мышц сохраняется 8 – 12 часов, реакция
зрачков на введение атропина — до 15 – 20
часов после смерти. Способность отдельных
тканей и органов переживать смерть
организма
как
целого
позволяет
использовать их в хирургической практике
для пересадок.
В настоящее время для
констатации
смерти используют ориентирующие и
достоверные признаки смерти.
Ориентирующие:
неподвижное
положение тела,
бледность кожи,
отсутствие сознания, дыхания, пульса,
сердцебиения,
чувствительности
на
болевые раздражения и реакции зрачка
на свет.
Абсолютные: трупное охлаждение,
трупного
окоченение,
трупное
высыхание, трупные пятна и трупное
разложение.
ВИДЫ ГИБЕЛИ КЛЕТОК
НЕКРОЗ
АПОПТОЗ
Некроз (от гр. nekros – мёртвый) – омертвение клеток и тканей в живом организме в ответ на повреждение.

Апоптоз (от гр. apoptosis – листопад) –
генетически
запрограммированный
процесс
самоуничтожения
клетки
(естественная гибель клетки).

Виды некроза по этиологии:

Травматический.
Токсический.
Трофоневротический.
Сосудистый.
Аллергический.
Виды некроза с учётом патогенеза:
Прямой
(токсический
и
травматический).
Непрямой (сосудистый, аллергический, трофоневротический).
Этиологические формы:
травматический некроз – возникает при действии
физических факторов (высокие или низкие
температуры, электроток).
токсический некроз – встречается при действии на
ткани организма токсинов биологической (токсины
бактерий) или химической природы (кислоты,
щелочи).
трофоневротический некроз – развивается при
нарушении иннервации органа.
сосудистый некроз – связан с острым нарушением
кровоснабжения органа или ткани.
аллергический некроз – встречается в организме
при аллергических реакциях.
Патогенетические формы:
прямой некроз – возникает в том месте, где
действует повреждающий агент.
непрямой некроз – опосредованный некроз.

10. Морфогенез некроза

1. ПАРАНЕКРОЗ ─подобные некротическим, но
обратимые изменения.
2. НЕКРОБИОЗ ─ необратимые дистрофические
изменения, хар-ся преобладанием
катаболических р-ций над анаболическими.
3. СМЕРТЬ КЛЕТКИ.
4. АУТОЛИЗ ─ разложение мертвого субстрата
под действием гидролитических ферментов и
клеток воспалительного инфильтрата.
Макроскопические признаки некроза: Изменение цвета, консистенции и в ряде
случаев запаха некротических тканей.
Мертвая ткань бывает белой или желтой, при пропитывании некротических
масс кровью они могут приобретать окраску от красной до бурой, желтой или
зеленой.
Некроз может иметь плотную или сухую консистенцию. При гнилостном
расплавлении мертвая ткань издает характерный дурной запах.
По цвету инфаркт может быть белым (селезенка, головной мозг), белым с
геморрагическим венчиком (сердце, почки), красным (кишечник, легкие).

11. Микроскопические признаки некроза клетки

в ядре клетки
норма
кариопикноз кариорексис кариолиз
в цитоплазме клетки
1. Коагуляция и гомогенизация цитоплазмы.
2. Плазморексис.
3. Плазмолиз и цитолиз.
В ядре клетки происходит:
кариопикноз – уплотнение и сморщивание
ядра,
кариорексис – распад ядра на отдельные
фрагменты,
кариолиз – расплавление ядра клетки, клетки
остаются без ядер и называются клетки-тени.
В цитоплазме клетки происходит:
денатурация и коагуляция белков,
плазморексис – распад цитоплазмы на
глыбки,
плазмолиз – гидролитическое расплавление.

13. Абсолютные микроскопические признаки некроза клетки

1. Кариолизис.
2. Гомогенизация цитоплазмы.
3. Эозинофилия.
4. Формирование
некротического детрита.
Острый инфаркт миокарда.

15. Клинико-морфологические формы некроза

Коагуляционный (сухой) некроз.
Колликвационный (влажный)
некроз.
Гангрена.
Секвестр.
Инфаркт.
Жировой некроз (стеатонекроз).
Сухой некроз – развивается в тканях с большим количеством белка и низким
содержанием жидкости. Ткань при таком некрозе уплотняется. Разновидности :
восковидный некроз в мышцах живота при тифе,
творожистый или казеозный некроз при туберкулезе (участок некроза похож на творог,
т.е. белого цвета, однородный мелкозернистый и сухой),

фибриноидный некроз при аллергических реакциях в соединительной ткани.
Влажный некроз – возникает в тканях, которые содержат много жидкости. Мертвая ткань
имеет кашицеобразный вид. Чаще всего возникает в мозговой ткани с образованием
очага серого размягчения (очаг энцефаломаляции ).
Гангрена – некроз тканей, соприкасающихся с внешней средой (покровы тела, желудок,
легкие, кишечник, матка, мочевой пузырь). Различают:
сухую гангрену или мумификацию, которая возникает при незначительном содержании
жидкости в ткани. Например, при отморожении или ожоге конечности. Ткань
уменьшается в объеме, сморщивается, усыхает, приобретает черный цвет.
влажная гангрена связана с действием гнилостных микроорганизмов. Ткань
увеличивается в объеме, издает неприятный запах, имеет грязно-черный цвет.
Например, гангрена легких, кишечника.
Нома — омертвение слизистой оболочки и кожи щеки, вызванное гнилостной инфекцией.
Развивается чаще у резко истощенных, плохо питающихся и ослабленных детей.
пролежень – некроз тканей, длительно подвергшихся давлению.
Секвестр – это участок некроза, который длительное время не лизируется и
располагается в секвестральной полости среди живых тканей организма. Чаще всего
это бывает в костях.
Инфаркт или сосудистый некроз – это самая частая форма некроза у взрослых,
которая возникает при остром нарушении кровоснабжения органа из-за спазма
артерии, тромбоза артерии или в результате закрытия артерии чужеродным телом.
Казеозный (коагуляционный) некроз при туберкулезе
легких.

18. Фибриноидный (коагуляционный) некроз при ревматизме.

Фибриноидный (коагуляционный) некроз артерии.
Колликвационный (влажный) некроз головного мозга.
Гемоперикард с тампонадой при миомаляции.
Гангрена (сухая) нижней конечности при атеросклерозе и
сахарном диабете.
Гангрена (влажная) при тромбозе мезентериальных
сосудов.
Нома.
Пролежень в области крестца.
Секвестр при остеомиелите бедренной кости.
Белый клиновидный инфаркт почки.
Инфаркт почки.
Белый клиновидный инфаркт селезенки.
Белый с геморрагическим венчиком инфаркт миокарда.
Острый инфаркт миокарда давностью 2 – 3 сут.
Геморрагический клиновидный инфаркт легкого.
Некроз жировой (ферментативный) поджелудочной
железы.
Стеатонекрозы поджелудочной железы.

35. Исходы некроза

Благоприятные исходы:
Организация
или
рубцевание

замещение
некротических масс соединительной тканью.
Инкапсуляция – отграничение участка некроза
соединительной капсулой.
Петрификация – пропитывание участка некроза
солями кальция.
Оссификация – появление в участке некроза кострой
ткани.
Мутиляция — самоампутация или отпадение мертвой
ткани.
Формирование кисты – при исходе колликвационого
некроза.
Неблагоприятные исходы:
Септический аутолиз (нагноение).
Значение некроза:
Снижение функции органа (кратковременное).
Длительное снижение функции органа с инвалидизацией.
Полное выпадение функции – гибель больного.

36. Исходы некроза

Благоприятные исходы:
Организация или рубцевание.
Инкапсуляция.
Петрификация.
Оссификация.
Мутиляция.
Формирование кисты.
Неблагоприятные исходы:
Септический аутолиз (нагноение).
Крупноочаговый постинфарктный кардиосклероз
(организация).
Петрификация очага казеозного некроза.
Мутиляция (самоампутация) пальца при остеомиелите.
Киста в исходе инфаркта головного мозга.
Апоптоз развивается как в норме, так и при
патологии.
Основная биологическая роль апоптоза в
норме:
1. Установление
равновесия
между
процессами пролиферации и гибели
клеток.
2. Возрастная инволюция органов при
старении (тимус, простаты, молочной
железы, эндометрия).
Основная биологическая роль апоптоза при
патологии:
Элиминация поврежденных клеток.
Морфологические признаки отличия
некроза и апоптоза
Некроз
Апоптоз
1. Гибель клеток группами. 1. Гибель отдельных
клеток.
2. Образование вокруг
2. Пограничное (демарканекроза зоны пограничционное) воспаление
ного воспаления.
отсутствует.
3. Гибель всей клетки
3. Разделение клетки на
целиком.
апоптозные тела.
Апоптозные тельца (тельца Каунсильмена) при вирусном
гепатите. Апоптозное тельце (1) расположено между гепатоцитами, имеет округлую форму, содержит фрагменты ядра,
окрашивается в розовый цвет и окружено ядерной оболочкой.
Апоптотические тела.
Примеры апоптоза:
1. Запрограммированная
элиминация
клеток
в
процессе
эмбриогенеза
(провизорные органы).
2. Отторжение клеток эндометрия в
процессе менструального цикла.
3. Смерть клеток в опухолях при лучевой
терапии.
4. Гибель
клеток
при
некоторых
вирусных
заболеваниях, например
при вирусном гепатите (т.н. тельца
Каунсилмена).
5. Гибель
клеток
при
отторжении
трансплантата.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *