Металло лигандный гомеостаз

Металло-лигандный гомеостаз и причины его нарушения

Комплексы – соед, содержащие в своем сост сложные частицы-комплексы, способные к самостоятельному существованию в узнахкристалич решетки или в р-ре и образованные из реально существующих более простых частиц.

Нормальноефункционир-е многих систем орг-ма чел-ка определяется Металло-лигандным гомеостазом (МЛГ), т.е. постоянством конц-иибиометаллов и биополимеров, их взаимодействием и равновесием.

Нарушение МЛГ приводит к развитию различ. Заболеваний. Регуляция МЛГ осуществляется с помощью нерв-ой, эндокринной, иммунной сист-ой.

I. Причина нарушения МЛГ: Дефицит эссенциальных(необходимых) МЭ (микроэлементов) . к эссенц-ым МЭ орг чел относятся: Cr, Mn, Fe, Co, Zn, Mo. Их дефицит приводит к заболеванию. Пример: недостаток Fe приводит к железодефицитной анемии, при этом нарушается синтез гемоглобина и его ф-ций (буферной и транспортной).

Причины дефицита эссенц МЭ в орг:

1.их недостаток в пище

2.особенности биогеохимич. провинций, некоторые регионы хар-сяпониженнымсодерж МЭ в почве и воде

3. антогонизм ионов металлов :Zn-Fe избыток цинка снижает активность железосодер-х ферментов

4. в-ванаходящ-ся в пище: чай и кофе содержат полифенольные соед, образующие прочные комплексы с ионами железа, тормозя тем самым всасывания этого МЭ

Коррекция при дефиците МЭ: добавление в пищу соед-нийсодержащих необходимые МЭ (на промышленном или на бытовом уровне)

II. Причина нарушения МЛГ: Избыток эссенциальных МЭ приводит к металлотоксикозам.

Причины избыткааэссенц МЭ в орг:

1.Особенности биохим провинции. (болезнь Ковальского- эндемические молибденовые подагры)

2.условия производства на предприятиях с получение, переработкой и применением цвет и черн металлов и сплавов (заболевания: сидерозы легких и глаз, медные лихорадки)

3. использование несовременных технологий : МЭ сразу поступают в большом кол-ве в пищу и напитки или сначала в окр. Среду, а затем с водой в орг (болезнь любителей пива – тяжелая сердеч недостаточность, особенно когда в пиво для улучшения пенообразования добавляют CoCl2)

4. прием лекарств средств содержащих МЭ

Коррекция при избытке МЭ: выведения избытка ионов из орг в том числе с помощью хелатообразующих лигандов (L) и уменьшение дозы лекарств или их отмена.

III. Причина нарушения МЛГ: избыток L-ов, конкурирующих с биолигандами

Наличие этих L приводит к процессу – конкуренции за комплекса-образователь (М)

M_Б L_Б + L_T  M_Б L_T + L_Б

Конкурирующие токсичные лиганды могут быть эндо- и экзогенные: экзо поступают с пищей, лекарств средствами; эндо могут образовываться при нарушении метаболических процессов (лиганды патологии).

Билет №9

Следствие из Закона Раулы: понижение температуры замерзания, повышение температуры кипения р-ров

1)Повышение температуры кипения ∆Тк и понижение температуры замерзания ∆Тз, разбавленныых р-ров неэлектролитов прямо пропорционально моляльной концентрации раствора

∆Тк=Kэ * b(x) b(x) = n(x)/mр-ля= m(x)/M(x)*m(р-ля)

b(x)моляльная концентрация . моль/кг =n/m(р-ля) =m/M*m(р-ля) в кг !

Kэ-коэффициент пропорциональности =0,52

∆Тк=Тк р-ра – Т0к р-ля

b(x)моляльная концентрация . моль/кг =n/m(р-ля) =m/M*m(р-ля) в кг !

Kэ- коэффициент пропорциональности =1. 86

2) Понижение температуры замерзания растворов неэлектролитов прямо пропорциональнамоляльности вещества в растворе.

∆Тз=Kэ * b(x)

∆Тз= Т0з р-ля — Тз р-ра

К производным пиридина относятся ЛС природного и синтетического происхождения с разным фармакологическим действием. В основе химической структуры ЛС рассматриваемой группы находится пиридин — шестичленный гетероцикл с одним атомом азота, который участвует в образовании единой замкнутой системы из 6 я-электронов. Из-за отрицательного индукционного эффекта атома азота электронная плотность у атомов углерода, особенно в положениях 2, 4 и 6, понижена (я-дефицитныйгетероцикл). Атом азота с таким электронным строением образует основный центр (рКа = 5,20) и называется пиридиновым. По сравнению с алифатическими аминами основные свойства пиридина выражены значительно слабее.

Основные свойства пиридина и его производных проявляются при взаимодействии с соединениями, способными принимать свободную пару электронов пиридинового азота на свою незаполненную орбиталь. Так, при взаимодействии с протоном в водных растворах кислот они образуют пиридиниевый катион RC5H4NH+. С кислотами Льюиса образуются координационные соединения, с алкилгалогенидами — алкилпиридиниевые соли.

По химическому строению ЛВ рассматриваемой группы можно разделить на следующие группы (табл. 11.4):

производные пиридин-3-карбоновой (никотиновой) кислоты. К ним относятся кислота никотиновая, никотинамид, кордиамин, пикамилон;

производные пиридин-4-карбоновой (изоникотиновой) кислоты. В эту группу входят изониазид, фтивазид, ниаламид;

производные пиридинметанола. К ним относятся пиридоксина гидрохлорид (В6), пиридоксаль фосфат, пиридитол, пармидин, эмоксипин;

4) производные дигидропиридина. К ним относится нифедипин (коринфар).Рассмотрим структурные элементы ЛС, производных пиридина: Производные пиридина и пиперидина

Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах

Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения

Физико-химические свойства

1. Изонназид:Гидразид 4-пиридинкарбоновой кислоты

Применяют для лечения всех форм и локализаций активного туберкулеза у взрослых и детей. Таблетки по 0,1; 0,2 или 0,3 г; порошок; 10 % раствор в ампулах по 5 мл.

Хранение: по списку Б. Порошок в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла; таблетки — в защищенном от света месте; при температуре не выше 10 °С

Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха слабогорького вкуса. 7/™= 170-174 «С. Мало растворим в воде, хорошо — в хлороформе, этилацетате, метаноле. Водные растворы для инъекций имеют рН 6,0— 7,5

2. Фтивазид — Phthivazide — Phtivazidum

4-Пиридинкарбоновой кислоты гидразид

С^Г -s^CH If NH—NТ

V y4ch3 он

C14H13N303 289,29 ГФ, РЛС

Противотуберкулезное средствоо

Применяют для лечения всех форм и локализаций активного туберкулеза у взрослых и детей. Порошок; таблетки по 0,1; 0,3 или 0,5 г в упаковке по 100 штук.

Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре

Светло-желтый или желтый мелкокристаллический порошок, со слабым запахом ванилина, без вкуса. Плохо растворим в воде и спирте, легко — в неорганических кислотах и щелочах.

3. Ниаламид — Nialamide — Nialomidum

2-пропил] гидразид 4-пиридинкарбоновой кислоты

1 ^NH-NH-CH2-CH2— C-NH-CH,

6 ‘6

C16H19N402 299,18 ГФ, РЛС

Антидепрессант.

Применяют в психиатрической практике при депрессивных состояниях различных нозологических форм, сочетающихся с вялостью, заторможенностью, безынициативностью.

Таблетки (драже) по 0,025 (25 мг). Хранение: по списку Б в сухом, прохладном, защищенном от света месте

Белый или белый со слабым желтоватым оттенком мелкокристаллический порошок. Мало растворим в воде, тр

3.Укажите вид и знак электронных эффектов в этиламине (этанамине) и п-аминобензойной (4-аминобензойной) кислоте.

Обозначьте эффекты графически.

Объясните, почему только в одном случае аминогруппа проявляет мезомерный эффект.

Ответ

В случае этиламина наблюдается смещение электронной плотности посигма связи С-N от радикала к аминогруппе, поскольку азот – более электроотрицателен, чем углерод. Вид и знак эффекта – I (отрицательный индукционный эффект).

У п-аминобензойной кислоты имеется лве функциональные группы (аминогруппа и карбоксильная группа), проявляющие разные виды электронных эффектов:

Для аминогруппы характерно сочетание отрицательного индукционного и положительного дмезомерного эффектов (-I,+M); для карбоксильной группы — отрицательного индукционного и отрицательного мезомерного эффектов (-I,-M).

Аминогруппа проявляет мезомерный эффект (р-π сопряжение 2рэлектронов азота с π –электронной плотностью бензольного кольца) только в п-аминобензойной кислоте, поскольку в этиламине нет π-связей.

МЕТАЛЛОЛИГАНДНЫЙ БАЛАНС И ЕГО НАРУШЕНИЯ

В организме постоянно происходит образование и разрушение жизненно необходимых биокомплексов , построенных из ка­тионов «металлов жизни», или биометаллов (Мб) и биолигандов (LБ):

При этом за счет обмена с окружающей средой поддерживается на определенном уровне концентрация участвующих в этом равнове­сии веществ, обеспечивая состояние металлолигандного баланса. Нарушение этого состояния смещает указанное равновесие в ту или иную сторону, что приводит к изменениям в метаболизме организма вплоть до патологических. Нарушение металлоли­гандного баланса происходит по разным причинам:

— долговременное непоступление в организм катионов биоме­таллов (МБ) или поступление их в значительно меньших количе­ствах, чем необходимо для жизнедеятельности;

— поступление катионов биометаллов в количествах заметно больших, чем необходимо для жизнедеятельности.

Эти нарушения могут быть вызваны несбалансированным пи­танием или биогеохимическими особенностями территорий, где проживает человек. Например, в Тюменской области отмечается недостаток меди, в Узбекистане и Дагестане — избыток молибде­на. Но чаще всего это связано с неразумной деятельностью чело­века, загрязняющего окружающую среду соединениями, чуж­дыми живой природе.

Более серьезные нарушения в метаболизме организма вызыва­ются поступлением катионов металлов-токсикантов (Мт) или ли-гандов-токсикантов (LТ), а иногда образованием не свойственных ему лигандов (лигандная патология). Например, при красной вол­чанке гидролиз пептидов приводит к образованию чужеродных соединений, которые, являясь лигандами-токсикантами, эффек­тивно связывают катионы меди. В результате в организме не обра­зуются жизненно необходимые медьсодержащие ферменты, и тем самым нарушается металлолигандный баланс. Таким образом, в этих случаях наряду с естественным металлолигандным равнове­сием (1) возникает новое равновесие (2) с образованием новых комплексов, содержащих металлы-токсиканты () или лиганды-токсиканты (), которые более прочны и не выпол­няют при этом необходимые биологические функции:

Поскольку в соответствии с законами химии всегда побеждает то равновесие, которое приводит к образованию более устойчи­вых соединений, то наличие металлов-токсикантов и лигандов-токсикантов в организме сопровождается серьезным нарушени­ем состояния металлолигандного гомеостаза.

В результате деятельности человека в окружающую среду по­ступают различные вещества. Существенную роль в загрязнении окружающей среды металлами-токсикантами играют электрохи­мические производства, поставляющие практически любые ме­таллы-токсиканты, особенно ртуть, кадмий и хром, выхлопные газы автотранспорта — свинец, а также отходы металлургиче­ской и атомной промышленности, поставляющие широкий спектр различных металлов-токсикантов.

Отравление комплексообразователями-токсикантами: ионами ртути, мышьяка, свинца, кадмия и таллия — имеет поливариант­ный характер и происходит из-за блокирования ими сульфгид-рильных групп белков или в результате взаимодействия их с ДНК и РНК или с фосфолипидами мембран, а также вследствие вытеснения из активных центров ферментов ионов меди и цинка. Все эти процессы протекают с образованием прочных комплексов с металлами-токсикантами .

Воздействие металлов-токсикантов на организм усиливается вследствие появления в водоемах хелатообразующих лигандов. Наличие их в водоемах приводит к растворению осадков из со­единений, содержащих катионы металлов-токсикантов, из-за об­разования водорастворимых комплексов, проникающих сквозь биомембраны и попадающих таким образом в организм рыб и других морских животных, а затем в организм человека. Кроме того, присутствие таких комплексных соединений металлов-токсикантов далеко не всегда можно обнаружить традицион­ными доступными методами, что искажает сведения о степени загрязненности используемых вод. Попадание в организм как свободных, так и связанных в комплексы катионов металлов-токсикантов, может вызвать тяжелые последствия, например появление опухолей, мутагенез, нарушение обмена веществ.

Детоксикацию организма от металлов токсикантов можно проводить при помощи лиганд-препаратов на основе полидентатных лигандов, которые образуют с токсикантами прочные водорастворимые комплексы (хелатотерапия). При хелатоте-рапии необходимо, чтобы металлы-токсиканты связывались с вводимым препаратом (П) в комплекс , более устойчи­вый, чем комплекс , т. е. должно соблюдаться условие Kнест(МТП) < Kнест(МтLБ).

В то же время вводимый лиганд-препарат не должен об­разовывать с катионами биометаллов (МБ) прочные комплек­сы , чтобы не разрушать их комплексы с биолигандами , т. е. должно соблюдаться еще одно условие KHecT(MБLБ) < < Kнест(МБП):

Таким образом, при хелатотерапии лиганд-препарат должен эф­фективно связывать металлы-токсиканты в прочный комплекс | МТП] и не должен разрушать жизненно необходимые комплек­сы .

Для детоксикации организма при отравлении металлами-токсикантами можно использовать EDTA, однако при больших дозах этот препарат начнет связывать еще и ионы кальция, что вызывает расстройство многих функций. Поэтому для выведе­ния свинца, ртути, кадмия, урана используют препарат тетацин-калъций (кальцийдинатриевая соль EDTA), имеющий низкое сродство к ионам кальция. При долгом приеме тетацинкальция рекомендуется принимать препараты железа и витамина В12, чтобы уменьшить побочное действие препарата, связанное с об­разованием им комплексов с катионами железа или кобальта, входящих в состав важных биокомплексов.

Эффективными препаратами для хелатотерапии являются унитиол (2,3-димеркаптопропансульфонат натрия), сукцимер (2,3-димеркаптоянтарная кислота) и пеницилламин (2-амино-З-меркапто-3-метилмасляная кислота):

Эти хелатирующие реагенты эффективно связывают почти все ме­таллы-токсиканты, но не выводят из организма ионы биометаллов. Универсальным антидотом при различных отравлениях является тиосульфат натрия Na2S203, содержащий тиосульфат-ион — ак­тивный лиганд в отношении металлов-токсикантов (разд. 12.2.6).

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *