Количественное определение гексаметилентетрамина

Гексаметилентетрамин

Уротропин

Methenaminum *

C6H12N4 M. в. 140,19

Получение.В 1860 году А.М. Бутлеров синтезировал его из формальдегида и аммиака (при 40 — 50°С).

6HCOH + 4NH3 → (CH2)6N4 + 6H2O

Очищают с помощью активированного угля, фильтруют, выпаривают в вакууме и сушат при температуре 30-35оС.

Описание. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок, без запаха, жгучего и сладкого, а затем горьковатого вкуса. При нагревании улетучивается, не плавясь.

Растворимость. Легко растворим в воде и спирте, растворим в хлороформе, очень мало растворим в эфире.

Подлинность.

1) Раствор препарата (1:10) нагревают с разведенной серной кислотой; появляется запах формальдегида. Затем прибавляют раствор едкого натра и снова нагревают; появляется запах аммиака.

Эта реакция основана на гидролизе препарата.

(CH2)6N4 + 2H2SO4 + 6H2O = 6HCOH + 2(NH4)2SO4

(NH4)2SO4 + 2NaOH t→ 2NH3 + Na2SO4 + 2H2O

2) С салициловой кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты при слабом нагревании образуется малиновое окрашивание.

Количественное определение.

Метод кислотно–основного титрования, основан на способности препарата гидролизоваться в кислой среде, избыток серной кислоты определяют алкалиметрически. Точную навеску препарата растворяют в конической колбе, приливают избыток 0,1М раствора серной кислоты, смесь нагревают на водяной бане, затем охлаждают. Избыток серной кислоты оттитровывают 0,1М раствором едкого натра в присутствии метилового красного до желтого окрашивания.

(CH2)6N4 + 2H2SO4 + 6H2O = 6HCOH + 2(NH4)2SO4

H2SO4 + 2NaOH = Na2SO4 + 2H2O

УЧ = 1/4, формула обратного титрования.

Хранение. В хорошо укупоренной таре.

Применение. Антисептическое средство, применяется при желудочно-кишечных заболеваниях, заболеваниях мочевыводящих путей; противоаллергическое, противоподагрическое средство – внутрь, внутривенно 40% раствор.

Действие основано на гидролизе препарата в кислой среде с выделением HCOH, который оказывает дезинфицирующее действие, это учитывают при назначении лечения заболеваний мочевыводящих путей (моча должна иметь кислую реакцию).

Также применяют как противогриппозное средство в виде таблеток «Кальцекс» (33% гексаметилентетрамина, 66% кальция хлорида).

См. Учебно-методическое пособие по внутриаптечному контролю: концентрированный раствор гексаметилентетрамина 10%.

Гексаметилентетрамин. Уротропин Hexamethylentetraminum

Физико-химические свойства Гексаметилентетрамин представляет собой продукт взаимодействия раствора формальдегида с аммиаком. Впервые его получил А.М. Бутлеров (1860), но только 35 лет спустя после открытия он стал применяться в медицине.

Гексаметилентетрамин — белый кристаллический порошок, весьма гигроскопичный. Запаха не имеет. Вкус жгучий, вначале сладкий, затем горьковатый. Препарат хорошо растворим в воде и спирте, растворим в хлороформе, почти нерастворим в эфире. Водные растворы гексаметилентетрамина обладают слабощелочной реакцией. При нагревании улетучиваются не плавясь. При нагревании водных растворов гексаметилентетрамина он гидролизуется с образованием формальдегида и аммиака.

Гексаметилентетрамин является однокислотным основанием, третичный азот придает ему основные свойства, поэтому с кислотами он образует двойные соли, например гидрохлорид гексаметилентетрамина. Наличие третичного азота, как у алкалоидов, обусловливает также образование пикратов (желтый осадок), тетрайодидов (СН2) в^-14 и других продуктов реакций. Гексаметилентетрамин обладает способностью давать комплексные соединения с солями серебра, кальция и фосгеном.

Методы анализа Уротропина

Идентифицируют Уротропин в кислой среде гексаметилентетрамин разлагается с выделением формальдегида. При добавлении к реакционной смеси раствора щелочи ощущается запах аммиака.

Количественное содержание препарата можно определить методом нейтрализации. Навеску препарата нагревают с определенным количеством титрованного раствора серной кислоты, после охлаждения смеси избыток кислоты оттитровывают щелочью по метиловому красному. Параллельно в тех же условиях проводят контрольный опыт (фармакопейный метод).

5 мл 10 % раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл и доводят объем раствора водой до метки. К 2 мл разведенного раствора прибавляют 2 мл воды, 2 капли раствора метилового оранжевого, 1 каплю раствора метиле — нового синего и титруют 0,1 н. раствором хлороводородной кислоты до фиолетового окрашивания.

1 мл 0,1 н. раствора хлороводородной кислоты соответствует 0,0140 г гексаметилентетрамина.

Для анализа 2 % раствора берут 1 мл раствора гексаметилентетрамина, прибавляют 2 капли раствора метилового оранжевого, 1 каплю раствора метиленового синего и титруют 0,1 н. раствором хлороводородной кислоты до фиолетового окрашивания.

Количественное содержание гексаметилентетрамина (х, %) в 10 % растворе рассчитывают по формуле:

где:

а — объем раствора гексаметилентетрамина, взятый для определения, мл (5мл);

V1 — объем раствора препарата после первого разведения, мл (50 мл);

V2 — объем аликвотной части разведения, взятый для титрования, мл (2 мл);

V — объем титранта (HCl), пошедший на титрование;

К — поправочный коэффициент к концентрации раствора титранта;

Т — титр титранта по определяемому веществу.

Гексаметилентетрамин (метенамин)

Гексаметилентетрамин синтезирован А.М.Бутлеровым из параформальдегида и аммиака в 1860 г., но медицинское применение нашел только в 1895 г. Он представляет собой продукт конденсации формальдегида и аммиака. По химическому строению гексаметилентетрамин может быть отнесен к гетероциклическим соединениям, производным 1,3,5-триазина. Способы его испытаний и фармакологическое действие основаны на реакциях гидролиза, сопровождающихся образованием формальдегида. Поэтому гексаметилентетрамин рассматривают вместе с другими альдегидами. В современной номенклатуре лекарственных веществ он известен как метенамин.

Источником получения метенамина (гексаметилентетрамина) служит раствор формальдегида. Его смешивают с избытком 25%-ного раствора аммиака и упаривают в вакууме при 40–50°С:

6 + 4NH3 ¾® (CH2)6N4 + 6H2O

Синтез метенамина состоит из двух стадий. Вначале происходит конденсация трех молекул формальдегида и трех молекул аммиака с образованием трииминопроизводного (гидрированного 1,3,5-триазина). Последнее затем конденсируется с тремя молекулами формальдегида и одной молекулой аммиака:

Для освобождения от примесей метенамина, применяемого в медицине (табл.22.2), его подвергают дополнительной очистке активированным углем, кристаллизуют, выпаривая из водного раствора, и перекристаллизовывают из этанола.

22.2. Свойства метенамина (гексаметилентетрамина)

Лекарственное вещество Химическая структура Описание
Methenamine— метенамин (Гексаметилентетрамин) Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха

Метенамин легко растворим в воде, растворим в этаноле и хлороформе, но очень мало растворим в эфире. Характерное его свойство — способность возгоняться без плавления. Он горюч и используется как «сухой спирт».

Для подтверждения подлинности сравнивают ИК-спектры поглощения испытуемого метенамина в области 4000-400 см–1 с прилагаемым к ФС рисунком спектра.


Подобно большинству гетероциклических азотсодержащих соединений, метенамин из растворов осаждается пикриновой кислотой (желтый осадок); раствором иода в растворе иодида калия (красно-бурый осадок); бромной водой (оранжево-желтый осадок). Эти реакции используют для его идентификации. Метенамин осаждает из растворов ионы железа (III), алюминия, хрома (III), титана (IV).

Метенамин устойчив к действию щелочей, а его растворы в воде довольно легко (особенно при нагревании) гидролизуются с образованием исходных продуктов синтеза:

(CH2)6N4 + 6H2O ⇄ ­+ 4NH3­

Реакция гидролиза ускоряется в кислой среде. Образующийся формальдегид можно обнаружить различными реактивами (например, салициловой кислотой, хромотроповой кислотой и т.д.). Реакцию гидролиза в кислой среде ФС рекомендует для испытания на подлинность:

(CH2)6N4 + 2H2SO4 + 6H2O ¾® ­ + 2(NH4)2SO4

Идентифицируют метенамин по запаху выделяющегося формальдегида при нагревании с разведенной серной кислотой. Если затем добавить избыток щелочи и вновь нагреть, то появляется запах аммиака:

(NH4)2SO4 + 2NaOH ¾® 2NH3­ + Na2SO4 + 2H2O

Процесс гидролиза в кислой среде протекает количественно, поэтому данная реакция рекомендована ФС для определения метенамина. С этой целью навеску метенамина кипятят с избытком 0,1 М раствора серной кислоты. Избыток кислоты оттитровывают 0,1 М раствором щелочи (индикатор метиловый красный).


Метенамин ввиду наличия в его молекуле четырех атомов азота имеет в водных растворах щелочную реакцию. Поэтому количественное определение можно также выполнить методом кислотно-основного титрования, без реакции гидролиза. Образуются малоустойчивые соли:

(CH2)6N4 + HCl ¾® (CH2)6N4 × HCl

В качестве индикатора используют смесь метилового оранжевого и метиленового синего.

Метенамин может быть количественно определен иодометрическим методом, поскольку образует с иодом малорастворимый полииодид (CH2)6N4×2I2. Однако он частично растворяется в растворе иодида калия. Это ограничивает применение данного метода, так как требует приготовления титранта с меньшим содержанием иодидов.

Более широко применим иодхлорометрический метод, основанный на образовании нерастворимого в воде комплексного соединения метенамина с иодмонохлоридом:

(CH2)6N4 + 2ICl ¾® (CH2)6N4 × 2ICl¯

Определение выполняют обратным иодхлорометрическим методом. После отфильтровывания образовавшегося комплекса избыток иодмонохлорида титруют в присутствии иодида калия:

ICl + KI ¾® I2 + KCl

I2 + 2Na2S2O3 ¾® 2NaI + Na2S4O6

Метенамин хранят в хорошо укупоренной таре при температуре не выше 20°C, учитывая его способность возгоняться. Поскольку он в растворах легко гидролизуется, их нельзя стерилизовать.

Применяют метенамин как антисептическое средство внутрь по 0,5–1,0 г и внутривенно по 5–10 мл 40%-ного раствора.

D. S. Для внутривенных инъекций

Растворы натрия гидрокарбоната

Изготовление инъекционных растворов выдерживающих стерилизацию

D. S. Для инъекций

Изготовление инъекционных растворов не выдерживающих стерилизацию

D. S. Для внутривенного введения.

Проверка изотоничности:

Эглюкозы = 0,18

0,18 NaCl – 1,0 глюкозы

0,9 – х х = 5,0

т.е. изотоническая концентрация глюкозы — 5 %

Натрия хлорида для доизотонирования

1,0 глюкозы – 0,18 NaCl

3,0 глюкозы – х

х = 0,54

Натрия хлорида необходимо добавить: 0,9 – 0,54 = 0,36

Асептическими условями работы ограничиваются при изготовлении инъекционных растворов лекарственных веществ, которые не выдерживают термической стерилизации (барбамил, адреналина гидрохлорид, эуфиллин), или если растворы их сами по себе обладают бактерицидным действием (аминазин, гексаметилентетрамин).

ОСОБЕННОСТИ ТЕХНОЛОГИИ РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ С ТЕРМОЛАБИЛЬНЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ

· не стерилизуют;

· готовят в асептических условиях;

· стерилизуют все термостабильные ингредиенты;

· фильтруют через стерильные фильтры.

Rp.: Sol. Hexamethylentetramini 20% 100 ml

Sterilisa!

Данный лекарственный препарат – инъекционный раствор с термолабильным веществом гексаметилентетрамином в количестве, превыщающем 3 %.

ППК (обратная сторона)

Гексаметилентетрамина 20,0

КУО гексаметилентетрамина= 0,78

Воды для инъекций

100,0 – (20,0 × 0,78) = 84,4 мл

Готовят раствор в асептических условиях, предварительно стерилизуют воду для инъекций, фильтрующий материал и посуду. В асептических условиях отмеривают в подставку 84,4 мл воды для инъекций, добавляют 20,0 гексаметилентетрамина и перемешивают. Проводят полный химический анализ, фильтруют во флакон для отпуска, укупоривают, проводят контроль на механические примеси и обкатывают металлическим колпачком. Наклеивают номер рецепта и заполняют ППК лицевую сторону. Препарат отпускают с этикетками «Для инъекций» и «Приготовлено асептически».

ППК (лицевая сторона)

Дата № рец.

Aquae pro injectionibus sterile 84,4 ml

Hexamethylentetramini 20,0

V=100 ml

Addita aseptice

Приготовил (подпись)

Проверил (подпись)

Большинство инъекционных растворов изготовляется с применением термической стерилизации. Выбор способа стерилизации зависит от степени термоустойчивости лекарственных веществ.

3 — 5 % растворы натрия гидрокарбоната широко применяются для внутривенных инъекций при гемолизе крови, ацидозах, для реанимации (при клинической смерти), регулирования солевого равновесия и др.

Rp.: Sol. Natrii hydrocarbonatis 5% 100 ml

Sterilisa!

Данный лекарственный препарат – раствор для инъекций. (рН 8,1 – 8,9).

Если натрия гидрокарбонат содержит солей кальция более 0,05%, его растворы стабилизируют добавлением трилона Б

Особенности технологии растворов натрия гидрокарбоната для инъекций:

· субстанция марки «х.ч.» или «ч.д.а.», а также «годен для инъекций» (содержание ионов кальция и магния не более 0,05%);

· растворение производят при температуре 15-20° С без интенсивного перемешивания;

· наполняют флаконы на 2/3 объема;

· стерилизуют флаконы в перевернутом виде или в горизонтальном положении;

· используют препарат через 2-3 часа после полного охлаждения и перемешивания (для растворения углекислоты, находящейся над раствором).

Технология ветеринарных лекарственных форм для инъекций

Для введения внутривенно, подкожно и внутрь используют новокаин в виде 0,25% — 0,5% раствора, для внутримышечно введения — в виде 1 — 2% раствора.

Особенности технологического процесса изготовления рассмотрим на примере 2% раствора новокаина объемом 50 мл.

Состав раствора на 1 л:

Новокаина 5 г, 10 г или 20г

Раствора соляной кислоты 0,1 н. до рН 3,8-4,5

Воды для инъекций до 1 л.

Новокаин представляет собой бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса (на языке вызывает чувство онемения). Очень легко растворим в воде (1:1), легко растворим в спирте (1:8).

При изготовлении растворы новокаина 0,5%, 1% или 2% стабилизируют 4, 9 или 12 мл хлористоводородной кислоты 0,1 н. на 1 л раствора новокаина соответственно.

Расчеты:

Vo = 50 ml

m(новокаина)= 2*50/100= 1,0 г

V(р-ра соляной кислоты 0,1н..)= 12*50/100 = 6 ml

ППК:

Aqua pro injectionibus q.s.

Novocainum 1,0

Sol. Acidi hydrochlorici 0,1M — 6 ml

Aqua pro injectionibus ad 50 ml

Vo = 50 ml ± 4% (48 — 52 ml)

Sterilisetur! 120C 8 min

№анализа 13/14

Изготовил: Расфасовал:

Проверил: Отпустил:

рН = 3,8-4,5 дата изготовления:

До стерилизации производят качественный и количественный анализ новокаина, хлористоводородной кислоты, определяют величину рН. Стерилизуют насыщенным паром по давлением при 120єС в течение 8 минут. После стерилизации производят качественный и количественный состав новокаина, определяют величину рН.

Срок годности приготовленного раствора составляет 30 суток.

3). Раствор гексаметилентетрамина 40% (уротропина) представляет собой прозрачную бесцветную жидкость.

Уротропин оказывает мочегонное действие, повышает проницаемость мембран клеток, ускоряя тем самым выведение токсинов из организма. Уротропин в кислой среде расщепляется на формальдегид и аммиак, которые действуют антимикробно. Особенно сильное антимикробное действие уротропин оказывает в кислой среде почек и мочевыводящих путей. Выделение препарата и его метаболитов с мочой начинается через 40-60 минут после введения препарата и продолжается 6-12 часов.

Уротропин применяют как антитоксическое, антимикробное и диуретическое средство при воспалении почек, мочевого пузыря и мочевыводящих путей у крупного рогатого скота и свиней. Препарат используют при интоксикациях и токсикоинфекциях с целью нейтрализации и ускорения выведения токсинов из организма. Уротропин применяют также в комплексной терапии при лечении эндометритов и маститов с признаками интоксикации у коров.

Препарат применяют внутривенно (свиньям в ушную вену) 2 — 3 раза в сутки в следующих дозах: крупному рогатому скоту 1,5 — 2 мл на 10 кг массы тела, свиньям 0,5 — 0,7 мл на 10 кг массы тела.

Особенности технологического процесса изготовления рассмотрим на примере 40% раствора гексаметилентетрамина объемом 20 мл.

Состав раствора на 1 л:

Гексаметилентетрамина 400 г

Воды для инъекций до 1 л.

Гексаметилентетрамин представляет собой бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха. Легко растворим в воде (1:1,5) и спирте (1:10). Водные растворы щелочной реакции. При нагревании улетучиваются. Для внутривенного введения растворы готовят асептически и не стерилизуют

Расчеты:

Vo = 20 ml

m(гексаметилентетрамина)= 40*40/100= 16 г

ППК:

Aqua pro injectionibus q.s.

Gexamethylentetraminum 16,0

Aqua pro injectionibus ad 20 ml

Vo = 20 ml ± 10% (18 — 22 ml)

№ анализа: 15

Изготовил: Расфасовал:

Проверил: Отпустил:

дата изготовления:

Срок годности приготовленного раствора составляет 1 сутки.

Заключение

Известно, что производство стерильных растворов должно проводиться квалифицированными специалистами и вспомогательным персоналом. Сегодня квалифицированные специалисты, изготовляющие в аптечных условиях инъекционные растворы, накопили большой опыт производства этих препаратов.

Изготовление лекарственных форм для инъекций в условиях аптек актуально и по сей день по ряду причин.

Во-первых, заводы, в отличие от аптек, в настоящее время не освоили технологический процесс изготовления всего необходимого ассортимента лекарственных форм для инъекций.

Так, на сегодняшний день заводы-изготовители не могут предложить потребителю такие инъекционные растворы, как:

— аминокапроновой кислоты раствор 5% 200 мл;

— кальция хлорида раствор 1% 200 мл;

— калия хлорида раствор 7,5% 100 мл;

— натрия гидрокарбоната раствор 3% 150 мл;

— натрия хлорида раствор 10% 200 мл;

— новокаина раствор 1% 200 мл;

— новокаина раствор 2% 200 мл;

— фурацилина раствор 0,02% 200 мл, 400 мл.

Данный факт можно объяснить тем, что производство этих растворов крупным промышленным предприятиям просто нерентабельно, вследствие невысокого спроса потребителя на данный вид продукции. На эти формы спрос гораздо ниже, но в них есть необходимость и у пациента, и у врача.

Во-вторых, при производстве небольших партий растворов в аптечных условиях возможен трехразовый визуальный 100% контроль каждого флакона.

В-третьих, немаловажный фактор в пользу преимущества аптечного производства растворов заключается в срочной локализации и устранении негативного влияния на организм пациента в случае выпуска партии раствора недостаточного качества.

Также, необходимо отметить, что растворы, изготовленные в условиях аптеки, дешевле почти в два раза по сравнению с растворами, изготовленными в промышленных условиях.

Список используемой литературы

1. Государственная фармакопея XI издания, выпуск II. 1968 — 384 с.

2. Тихонов А.И., Ярных Т.Г. Технология лекарств. М.: Высш. школа. 2002.

3. Краснюк И.И., Валевко С.А. Технология лекарственных форм. М.: Издательский центр «Академия», 2006. — 592 с.

5. Приказ Минздрава РФ № 214 от 16.07.1997 «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптечных организациях (аптеках)».

6. Брюс Фогль. 101 вопрос, который задала бы ваша собака своему ветеринару (если бы умела говорить). М.: АСТ 1995 — 236 с.

7. «Уралбиовет» — инъекционные растворы http://www.uralbiovet.ru.

8. «Мосагроген»- ветеринарные препараты: http:// mosagrogen.org/index.htm

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *